Beratung und Erstellung eines Votums
für Multizenterstudien nach EU Richtlinie
2001/20/EG
12. AMG Novelle/GCP-Rechtsverordnung
Aufgabe der Ethik-Kommissionen
Ignaz Wessler
Ethikkommission der Ärztekammer Rheinland-Pfalz
EG-Direktive: Vorgaben

Erwägungsgründe:
2:
Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikoberwertung auf
Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen der Prüfungen der
Ethik-Kommmissionen und der zuständigen Behörden sichergestellt.
8:
Dadurch, dass für jeden betroffenen Mitgliedstaat nur eine einzige
Stellungnahme abgegeben wird, verringert sich die Zeit, die bis zum Beginn
einer Prüfung verstreicht, ohne dass das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer
gefährdet wird, wobei nicht ausgeschlossen ist, dass die Prüfung in bestimmten
Prüfstellen abgelehnt wird.

Artikel 1 (Geltungsbereich):
(2)
Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter
ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung,
Durchführung und Aufzeichnung klinischer Prüfungen eingehalten werden
müssen. Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die Rechte, die
Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer geschützt werden und die
Ergebnisse glaubwürdig sind.
EG-Direktive: Vorgaben

Artikel 2:
f:
Prüfer: ein Arzt oder eine Person, der/die in den
Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten wegen des
wissenschaftlichne Hintergrunds und der Erfahrung in der
Patientenbetreuung anerkannt ist.
k: Ethik-Kommission: ein unabhängiges Gremium .... und dessen
Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das
Wohlergehen von an einer klinischen Prüfungen teilnehmenden
Personen zu sichern und diesbezüglich Vertrauen in der
Öffentlichkeit zu schaffen. Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird
durch eine Risikobewertung
auf Grundlage der Ergebnisse
toxikologischer Untersuchungen der Prüfungen der Ethik-Kommis-
sionen und der zuständigen Behörden sichergestellt.
EG Direktive Vorgaben: Artikel 6 (3)
EK berücksichtigt bei der Stellungnahme insbesondere:
 Relevanz der klinischen Prüfung und ihrer Planung
 Angemessenheit der Bewertung der Nutzen/Risiko Relation
und die Begründetheit der Schlussfolgerung
 Prüfplan, Prüferinformation, Modalitäten der Auswahl
Nachweis der Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit, Nutzen
überwiegt, Bedeutung
für Heilkunde, ärztlich
vertretbar
 Angemessenheit und Vollständigkeit der Information und
Einwilligung
 Eignung der Prüfers und seiner Mitarbeiter
 Qualität der Einrichtung
 Vorschriften zur Wiedergutmachung, Entschädigung,
 Versicherung
 Vergütung u. Entschädigung für Prüfer/Prüfungsteilnehmer
EG-Direktive: Vorgaben
Artikel 7:
Für multizentrische klinische Prüfungen
legen die Mitgliedstaaten ein Verfahren fest,
wonach für den betreffenden Mitgliedstaat
ungeachtet
der
Anzahl
der
EthikKommissionen eine einzige Stellungnahme
abgegeben wird.
EG-Direktive: Vorgaben
Artikel 7:
Entstehungsgeschichte (1997, ursprünglicher Artikel 5):
(2): Member states may, in addition, provide for an
opinion of the ethics committee for each site on the
facilities and capabilities of that site in relation to the
proposed clinical trial. Within 15 days of receipt of the
opinion provided for in paragrapgh 1 (single ethics
committee opinion of a „lead ethics committee“), the
ethics committee for the site shall, by issuing an
opinion, either accept or reject the conduct of the trial
in that site.
Beschlussvorlagen
12. AMG Novelle/Rechtsverordnung / Bundesrat
 Zuständigkeit
Kabinettsvorlage: für den Prüfer/Hauptprüfer/Leiter
nach Landesrecht zuständige EK
Bundesrat: die zustimmende Bewertung ist bei der
für den Sponsor zuständigen EK zu beantragen; wird
die Prüfung von mehreren Prüfern durchgeführt, hat
der Sponsor einen Leiter zu bestellen und den Antrag
bei der für diesen zuständigen EK einzureichen.
Umsetzung :
entsprechend der 12. AMG Novelle
sowie GCP-Rechtsverordnung
Beratung von MC-Studien (dreistufiges Verfahren)

Kommunikationsebene
1.Stufe: Kommunikation
Konsensfindung
federf.-
lokale
EK
EKs
interne Mitberatung
Entscheidungsebene
 2. Stufe: Abschlussberatung der federführenden EK mit
Erstellung des begründeten, nationalen Votums
Verantwortungsebene
 3. Stufe: a) Verantwortung des Votums nach außen und innen
b) Studienbegleitung durch federführende EK
z.B.Amendment, SAE, IB, 1 Jahres-Bericht, Informationen
Parallele Einreichung
 EG Richtlinie 2001/20
- Erwägungsgrund 8: ... wobei nicht ausgeschlossen ist, dass
die Prüfung in bestimmten Prüfzentren abgelehnt wird.
- Artikel 6, Absatz 2, d,e: EK berücksichtigt... die Eignung des
Prüfers und seiner Mitarbeiter, die Qualität der Einrichtung.
- Artikel 7, Satz 1: Für MC-Studien .. legen die Mitgliedstaaten
ein Verfahren fest, wonach für den betreffenden Mitgliedstaat
ungeachtet der Anzahl der Ethik-Kommissionen eine einzige
Stellungnahme abgegeben wird.
 für Sponsoren angemessen und umsetzbar
Das interne Beratungsverfahren

Läuft durch parallele Befassung in der
federführenden und den beteiligten EKs an.
 Führt die (optionale) Stellungnahme der
beteiligten EKs hinsichtlich des Vorhabens
in den Entscheidungsprozess der
federführenden EK ein
 und übernimmt die obligate Stellungnahme
hinsichtlich „ihrer“ Prüfzentren in das
Votum.
 Für Antragsteller nicht sichtbar, er
kommuniziert nur mit federführenden EK.
inhaltliche Mitberatung lokaler EKs
 Mitberatung sichert Qualität, Mehraugenprinzip
 Mitberatung dient dem Schutz und Wohlergehen der
Studienteilnehmer
 Mitberatung fördert Vertrauen in der Öffentlichkeit
 Mitberatung unterstützt den lokalen Prüfarzt und
realisiert berufsrechtliche Beratung ohne Zeitverlust
(praktische Konkordanz)
 nationale Stellungnahme erleichtert klinische
Forschung in Deutschland (effektive und zügige
Kommunikation und Konsensfindung der beteiligten
EK; Vermeidung von bürokratischen Fesseln)
Beratung: Stufe 1
federführende EK
innerhalb von
10 Tagen
Antragsteller
Bestätigung über den Eingang eines ordnungsgemäßen Antrags
- ggf. Nachforderung von Unterlagen
- 14 Tagesfrist zur Nachreichung von Unterlagen/Begründung
- automatische Rücknahme des Antrags, wenn 14 Tagesfrist
verstreicht
- Start der 60 Tagesfrist nach Eingang eines ordnungsgemäß
gestellten Antrags
Beratung: Stufe 1
federführende EK
innerhalb von
10-15 Tagen
lokale EKs
Information per E-mail, Fax an lokale EKs :
 Titel/Startdatum/voraussichtliches Beratungsdatum
 Liste der zuständigen lokalen EthikKommissionen/Prüfzentren
 erste orientierende Stellungnahme (Checkliste)
Beschlussvorlagen
12. AMG Novelle/Rechtsverordnung
 Verfahren:
nach Landesrecht gebildete EK; bei MC-Studien
erhalten alle EKs die aufgelisteten Unterlagen;
Federführung durch die für den LKP zuständige EK; 30
Tagefrist für Stellungsnahme der lokalen Eks; Bindung
der federführenden EK an Beurteilung zur lokalen
Eignung; angemessene Berücksichtigung inhaltlicher
Bewertungen lokaler EKs, wobei die federführende EK
jedoch
hauptverantwortlich
(autonom)
für
Stellungnahme zur klinischen Prüfung ist:
federführende EK formuliert Stellungnahme
im Benehmen mit lokalen EKs.
Beschlussvorlagen
12.AMG Novelle/Rechtsverordnung
„im Benehmen“
mit jemandem Kontakt aufnehmen
sich mit jemanden verständigen
Konsenssuche
federführende EK ist für Votum
hauptverantwortlich
und
führt
alleine
die
inhaltliche
Diskussion mit dem Antragsteller
12. AMG Novelle/Rechtsverordnung

lokale EKs:
prüfen insbesonders Angaben, die in
unmittelbarem Zusammenhang mit den
örtlichen
Gegebenheiten
stehen
und
benachrichtigen federführende EK innerhalb von höchstens 30 Tagen; autonom in der
Bewertung des lokalen Prüfzentrums;
optionale inhaltliche Mitberatung (d.h.
berufsrechtliche Beratung ist ohne zusätzlichen Zeitverlust gewährleistet)
12. AMG Novelle/Rechtsverordnung

lokale EKs:
- alleinverantwortlich zur Frage der Eignung
des lokalen Prüfzentrums;
- federführende EK muss Stellungsnahme
zur lokalen Eignung übernehmen;
- Stellungnahme zu übergreifenden Bestandteilen des Genehmigungsantrages möglich
(interne Mitberatung)
lokale EKs
Verzahnung zwischen Prüfungsablauf/inhalt
und Eignung eines Prüfzentrums
 Studienkollektiv und Studienablauf
(Minderjährige, Notfallmedizin, Psychiatrie, Onkologie)





Dosismodifikation/Reduktion (z.B. Asthma bronchiale)
Plazebophasen, Plazeboarm, Belastungstests
Anzahl von Studienvisiten
studienbedingte Zusatzuntersuchungen
Ausmaß der Studiendokumentation
lokale Prüfzentrum/zentren:

- Qualifikation der Prüfer/FA/Weiterbildung/Prüferfahrung/Publikation/studienbezogene Kenntnisse




- Qualifikation der Mitarbeiter
- Infrastruktur
- Ausrichtung und Größe der Praxis/Klinik
- Verfügbarkeit/Anbindung an Notfallsversorgung
Beratung lokale EKs mit federführender
Ethik-Kommission: Stufe 1
20 - 30 Tagesfrist der lokalen Ethik-Kommission:
pflichtgemäße Stellungnahme zum Einschluss des
lokalen Prüfarztes/Prüfzentrums
Optionales Mitberatungsverfahren mit inhaltlicher
Stellungnahme (z.B. Nutzen-Schaden Relation,
Information, Einwilligung, Versicherung, Datenschutz)
Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs
an federführende Ethik-Kommission
20 - 30 Tagesfrist:
 Zustimmungserklärung zum Prüfarzt/Prüfzentrum:
- ohne Einschränkung
- mit Hinweisen/Empfehlungen
- unter Vorbehalt (z.B. Vorgabe von weiteren Sicherheitsparametern unter Bezug der lokalen Gegebenheiten)
Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs
an federführende Ethik-Kommission
20 - 30 Tagesfrist:
 keine Zustimmungserklärung zum Prüfarzt/Prüfzentrum:
mangelnde Qualifikation des Prüfarztes/Mitarbeiter
fehlende/unzureichende Infrastruktur
inadequate Praxisausrichtung
Stufe 1: Beratung federfü. Ethik-Kommission mit lokalen EKs
Kommunikations- und Konsensebene
( innerhalb von 60 + x Tage)
 Kommunikation mit lokalen EKs
 ggf. Rückfrage/Anhörung Antragsteller
 Konsensfindung (ggf. Telefonkonferenz)
 Mitteilung von BfArM/PEI
 Anfrage bei anderen EU-EKs
Abschlussberatung: federführende EK

fehlende Unterlagen (z.B. während
Beratung/Anhörung festgestellt) und/oder

zu ändernde Unterlagen
(Prüfplan/Studieninfo./Einwilligungserklärung u.ä.)


können einmal nachgefordert werden.
„Stopp clock“ bis zum Eingang der neuen
Unterlagen
federführende EK :
Entscheidungsebene (Stufe 2)
60 Tagesfrist (ggf. auch kürzer)
Bundesweit gültige (nationale) Stellungnahme
mit Begründung (bei Ablehnung) und Auflistung der
positiv votierten lokalen Prüfärzte und beteiligten EKs
Information an BfArM, Antragsteller, lokale EKs
zustimmende oder ablehnende (Gründe) Stellungnahme
unabhängiges behördliches Genehmigungsverfahren
federführende EK:
Verantwortungsebene (Stufe 3)
Vertretung des Votums nach außen (Sponsor,
Behörde, EU) und innen (Arbeitskreis)
Begründung für nicht übernommene
Empfehlungen oder Vorgaben der
mitberatenden EKs an die jeweilige EK
(ggf. Diskussion in Jahrestagungen)
Nachmeldung eines neuen Prüfzentrums
lokale EK prüft autonom, ob sie sich dem
vorliegenden Votum anschließt.
ergebnisfixiert: ja / nein
Kommunikation der federführenden
EK/Sponsor und lokalen EKs während
Studiendurchführung
 erhebliche Prüfplanänderungen (neue Studie)
 modifizierte Studienunterlagen
 Studienunterbrechung, Studienabbruch
 Neubewertung der Präklinik mit Konsequenzen
 SAE mit Änderung der Nutzen-Risiko-Relation
Zwischenfallsmeldungen
 Todesfälle
 SUSARs
 SAEs (Zunahme von Häufigkeit und Frequenz)
federführende EK
zuständige
lokale EK
12. AMG Novelle/Rechtsverordnung
Monozentrische Studien

§ 7 (3) Rechtsverordnung:
30 Tagesfrist für Stellungnahme der EK
Antragstellung anpassen an Sitzungstermine !!
(bei vielen Eks im Internet abrufbar)

Phase I Prüfung:
Frist von 30 Tagen bei Erstantrag
Frist von 14 Tagen bei aufeinander aufbauenden, gesondert zu beantragenden
Teilschritten
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit !

Aufgabe der Ethik-Kommissionen EG-Direktive: Vorgaben