ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN
Michael Seidel
Derzeit: Klinikum Plau am See / Neurologie
Eine 42-jährige Patientin erhält Risperidon,
Furosemid, Ramipril und Melperon (Dosis vor 4
Wochen verdoppelt). Sie klagt jetzt über kardiale
Beschwerden. EKG: QTc-Zeit 510 ms, ventrikuläre
Extrasystolen.
1.a. Durch Furosemid (mögliche Hypokaliämie) kann ein zusätzliches
kardiales Risiko entstehen; Serumelektrolyte kontrollieren.
1.b. CYP2D6-Inhibition durch Melperon kann den Plasmaspiegel von
Risperidon steigern.
1.c. Melperon hat keine pharmakokinetischen Interaktionen.
1.d. Neben Risperidon kann auch Melperon zu einer QT-Verlängerung
führen.
1.e. Die Therapie mit Ramipril kann zunächst fortgesetzt werden.
Interaktionen
Während pharmakokinetische Interaktionen den
Metabolismus betreffen (z. B. in der Leber), finden
pharmakodynamische Interaktionen am Wirkort statt, z.
B. durch Angriff am gleichen Rezeptortyp.
Die meisten Pharmaka werden der sog. Phase-I –
Enzyme in der Leber abgebaut. So werden ca. 50 % der
verordneten Pharmaka u. a. über das Cytochrom-P450Isoenzym (im Folgenden: CYP) verstoffwechselt und
viele Psychopharmaka über CYP2D6.
Interaktionen
Pharmaka können den enzymatischen Abbau
anderer Pharmaka hemmen (Enzyminhibition) oder
beschleunigen (Enzyminduktion). Neben den CYPEnzymen sind in den letzten Jahren noch andere
Abbauwege beschrieben worden.
Häufige Verringerung der Krampfschwelle
Interaktionspotenzial aufgrund der QTverlängernden Wirkung einer Substanz erfolgt der
Hinweis „Cave: QT-Verlägerung!
Klassische Antipsychotika
Die klassischen Antipsychotika werden zumeist u. a.
über CYP2D6 verstoffwechselt. Dabei wirken einige
dieser Substanzen als (moderate) Inhibitoren von
CYP2D6. Für viele dieser Substanzen ist die
Metabolisierung unvollständig erforscht.
Die niedrigpotenten klassischen Antipsychotika
finden breiten Einsatz als „Bedarfsmedikamente“. Ihr
pharmakokinetisches Interaktions-potenzial wird
allgemein unterschätzt !!!
Mittel-/Hochpotente klassische
Antipsychotika
Haloperidol
Pharmakodynamische Interaktionen: Cave: QTVerlängerung!
Pharmakokinetische Interaktionen: Haloperidol wird
vorwiegend über CYP2D6, CYP3A4 metabolisiert,
zusätzlich hemmt es CYP2D6. Zusammen mit
Substanzen, die CYP2D6 hemmen (z. B. Fluoxetin),
kann es zum Anstieg der Serumkonzentration von
Haloperidol kommen.
Mittel-/Hochpotente klassische
Antipsychotika
Arzneimittelinteraktionen
Markus Wittmann & Ekkehard Haen, Regensburg
Neben Kombinationen aus verschiedenen
Psychopharmaka wird in der Langzeittherapie der
Schizophrenie bei oft gleichzeitig vorhandenen
somatischen Erkrankungen zusätzlich eine Reihe
anderer Medikamente kurz- oder langfristig zusammen
mit Antipsychotika verordnet.
Diese Polypharmazie birgt zahlreiche Risiken für
klinisch relevante Wechselwirkungen.
Das Interaktionspotenzial der niedrigpotenten
Neuroleptika wird oft unterschätzt !!!
Mittel-/Hochpotente klassische
Antipsychotika
Melperon
Pharmakodynamische Interaktionen: Cave: QTVerlängerung!
Pharmakokinetische Interaktionen: Melperon wird ・
er CYP2D6 verstoffwechselt und kann dieses Enzym
hemmen. Dementsprechend vorsichtig sollte es
zusammen mit anderen über CYP2D6 metabolisierten
Medikamenten verordnet werden.
Mittel-/Hochpotente klassische
Antipsychotika
Levomepromazin ( Levium, Neuracil)
Pharmakodynamische Interaktionen: Bei
Kombination mit anderen Substanzen sind die stark
sedierende Wirkung, die Blutdrucksenkung, die starken
anticholinergen Effekte sowie die Verlängerung der QTZeit zu berücksichtigen.
Pharmakokinetische Interaktionen: Levomepromazin
hemmt CYP2D6 und kann bei gleichzeitiger Anwendung
die Konzentration von z. B. trizyklischen Antidepressiva,
Haloperidol oder Risperidon erhöhen.
Mittel-/Hochpotente klassische
Antipsychotika
Promethazin (Atosil, Prothazin)
Pharmakodynamische Interaktionen: Als Folge der
ausgeprägten anticholinergen Wirkung sind
pharmakogene Delirien möglich, vor allem in
Kombination mit anderen anticholinergen Substanzen (z.
B. trizyklische Antidepressiva). Cave: QT-Verlängerung!
Pharmakokinetische Interaktionen: Promethazin wird
u. a. über CYP2D6 metabolisiert. Es kann daher die
Serumkonzentration trizyklischer Antidepressiva
erhöhen.
Atypische Antipsychotika
Für neuere, sog. atypische Antipsychotika sind
wesentlich mehr Untersuchungen zum
Arzneimittelmetabolismus durchgeführt worden als für
die älteren Antipsychotika. Allgemein ist die Gefahr von
Dyskinesien niedriger als bei den klassischen
Antipsychotika.
Atypische Antipsychotika
Clozapin (Leponex)
Pharmakodynamische Interaktionen: Wegen der
Gefahr einer Agranulozytose dürfen potenziell das
Knochenmark schädigende Substanzen nicht zusammen
mit Clozapin verordnet werden (regelmäßige
Blutbildkontrollen!).
Die gleichzeitige Verordnung mit Benzodiazepinen
erhöht das Risiko von Atemdepressionen oder eines
Kreislaufkollapses.
Die Kombination mit Lithium erhöht das Risiko eines
malignen neuroleptischen Syndroms.
Nikotinabusus kann den Abbau von Clozapin
beschleunigen, ebenso die Kombination mit einem
Enzyminduktor wie Carbamazepin, das allerdings schon
wegen seiner potenziellen Myelotoxizität nicht mit
Clozapin kombiniert werden darf.
Atypische Antipsychotika
Olanzapin (Zyprexa)
Pharmakodynamische Interaktionen: Die
Kombination mit anticholinerg wirksamen und/oder
sedierenden Substanzen kann das Risiko
entsprechender Nebenwirkungen verstärken.
Pharmakokinetische Interaktionen: Der Abbau über
CYP2D6 ist relativ unbedeutend. Dennoch können
potente Inhibitoren von CYP2D6 (z. B. Fluoxetin) die
Serumkonzentration von Olanzapin um bis zu 30 %
erhöhen. Durch die vorwiegende Metabolisierung über
CYP1A2 kann durch Nikotin (als Enzyminduktor) und
Koffein (als Enzyminhibitor) eine Wechselwirkung
entstehen, z. B. deutlicher Abfall der Olanzapinclearance
bei plötzlicher Nikotinabstinenz.
Atypische Antipsychotika
Quetiapin (Seroquel)
Pharmakodynamische Interaktionen: Quetiapin
besitzt sedierende und kaum anticholinerge
Eigenschaften.
Pharmakokinetische Interaktionen: Quetiapin wird
hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt, daneben
noch in weit geringerem Ausmaß über eine Reihe
anderer CYP-Enzyme. Der Abbau wird durch potente
3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, einige
Makrolidantibiotika (v. a. Erythromycin, Clarithromycin)
und andere Substanzen gehemmt, durch 3A4-Induktoren
(z. B. Carbamazepin) gesteigert.
Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika
Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus
Benperidol Carbamazepin und/oder Rauchen:
gesteigerter Metabolismus von Benperidol Lithium:
neurotoxische Symptome möglich
Risperidon Kann die Konzentration von
Carbamazepin erhöhen In Kombination mit Valproat ist
eine Konzentrationserhöhung beider Substanzen
möglich Beeinflussung der Serumkonzentration durch
Inhibitoren/Induktoren von CYP2D6 und CYP3A4
möglich Relativ hohes Risiko für eine klinisch relevante
Hyperprolaktinämie
Pharmakodynamische Interaktionen. In
placebokontrollierten Studien wurde in Kombination mit
Furosemid eine höhere Mortalität als unter Monotherapie
mit Furosemid oder Risperidon ermittelt. Cave: QTVerlängerung!
Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika
Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus
Benzodiazepine
Die Kombination von Benzodiazepinen mit zentral
dämpfenden Antipsychotika sollte wenn möglich
vermieden werden bzw. – falls unvermeidbar – mit
größter Sorgfalt erfolgen.
Es wurden einige Fälle beschrieben mit
Ateminsuffizienz durch Kombination von Clozapin mit
Benzodiazepinen, sodass die Kombination dieser
Subtanzgruppe mit Clozapin als gefährlich eingestuft
werden muss.
Ferner ist eine Reihe von Pharmaka bekannt, die
den Metabolismus von Benzodiazepinen beeinflussen.
Viele Benzodiazepine werden über das CYP-System
metabolisiert; so nutzt beispielsweise Diazepam ähnliche
Abbauwege wie Clozapin.
Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika
Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus
Antidepressiva
Antidepressiva können in Kombination mit
Antipsychotika zur Erhöhung der
Prolaktinserumkonzentration beitragen und teilweise
extrapyramidale Nebenwirkungen verstärken. In
Kombination mit Clozapin können synergistischmyelotoxische Effekte entstehen; dies gilt vor allem für
tri- und tetrazyklische Antidepressiva wie beispielsweise
Mirtazapin. Johanniskraut ist ein potenter Induktor von
CYP3A4, Interaktionen mit teilweise bedrohlichen
klinischen Verläufen wurden dokumentiert.
Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika
Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus
Antiepileptika
Die Metabolisierung der einzelnen Antiepileptika ist
vielfältig. Eine starke inhibitorische Wirkung ist für keines
beschrieben, die bekannteste induzierende Wirkung
besitzt Carbamazepin
Die Kombination von Benzodiazepinen mit Clozapin
kann eine schwere Ateminsuffizienz verursachen.
Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann so den
Abbau vieler Medikamente beschleunigen, darunter
auch Immunsuppressiva (cave: Transplantatverlust!).
Antiepileptika und hormonelle
Kontrazeptiva
Antiepileptika mit Enzyminduktion und verstärktem
Abbau von Hormonen und hormonellen
Verhütungsmitteln
Klassische Antiepileptika:
 Carbamazepin
 Phenytoin
 Phenobarbital
 Primidon
Neuere Antiepileptika:
 Topiramat
 Oxarbazepin
 Felbamat
Antiepileptika und hormonelle
Kontrazeptiva
Antiepileptika ohne Enzyminduktion oder
enzymhemmend ohne Wirkung auf Hormone und
hormonelle Verhütungsmittel
Klassische Antiepileptika:
 Valproinsäure
 Clonazepin
 Ethosuximid
 Benzodiazepine
Neuere Antiepileptika:
 Lamotrigin
 Gabapentin
Tiagabin
 Vigabatrin
Antiepileptika und hormonelle
Kontrazeptiva
Anmerkung:
Johanniskraut führt ebenfalls zu Enzyminduktion
und kann die Wirkung hormoneller Verhütung
herabsetzten
Helga Schwarz, Ärtzin, ProFamilia, 16.01.2007
Medikamentenbedingte QTVerlängerung und Torsade de pointes:
Ein multidisziplinäres Problem
Zusammenfassung
Die medikamentenbedingte Verlängerung des QTIntervalls im Oberflächen-EKG hat in den letzten Jahren
viel Aufmerksamkeit erregt. Bei Medikamenten mit
nichtkardialer Indikation ist sie eine unerwünschte
Wirkung, da es, ebenso wie bei
repolarisationsverlängernden Antiarrhythmika, zum
Auftreten einer abnormen, das heißt überschießenden
QT-Verlängerung und im Zusammenhang hiermit zum
Auftreten von potenziell lebensbedrohlichen
ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ der
Torsade de pointes kommen kann.
Medikamentenbedingte QTVerlängerung und Torsade de pointes:
Ein multidisziplinäres Problem
Aufgrund dieser schwerwiegenden Nebenwirkung
wurden in den letzten Jahren mehrere Medikamente mit
nichtkardialer Indikation vom Markt genommen.
Jeder Arzt, der repolarisationsverlängernde
Medikamente verschreibt, sollte die Charakteristika
dieser besonderen unerwünschten
Medikamentenwirkung kennen, um das Risiko ihres
Auftretens zu minimieren.
Torsade de pointes
Als Torsade de pointes (TdP), Torsade-de-pointesTachykardie, Spitzenumkehrtachykardie,
Schraubentachykardie oder kurz Torsade-Tachykardie
(z. T. auch als Plural »Torsades«) wird in der Kardiologie
eine Sonderform der ventrikulären Tachykardie
bezeichnet, die durch ein wellen- bzw.
schraubenförmiges (auch als spindelförmig bezeichnet)
Bild der Kammerkomplexe im Elektrokardiogramm
(EKG) gekennzeichnet und Herzfrequenzen über 150
bpm aufweist. Da sie in ein Kammerflimmern übergehen
kann, handelt es sich um eine potentiell
lebensbedrohliche Herzrhythmusstörung.
Torsade de pointes
Der französische Begriff beschreibt die
schraubenförmige Windung der EKG-Kurve um die
isoelektrische Linie.
Telemetrische Aufzeichnung einer TorsadeTachykardie. Die blaue Linie illustriert die
charakteristische schraubenförmige Windung um die
isoelektrische Linie.
Beispiel EKG mit QT Verlängerung
QT-Syndrom
EKG mit verlängerter QT-Zeit (QTc = 477 ms)
Long-QT-Syndrom
Das Long-QT-Syndrom ist eine seltene,
lebensgefährliche Krankheit, die bei sonst völlig
herzgesunden Menschen zum plötzlichen Herztod
führen kann. Es ist entweder vererbt (kongenital) oder
erworben, dann meist als Folge einer unerwünschten
Arzneimittelwirkung
Das wegweisende und namensgebende
Krankheitszeichen des Long-QT-Syndroms ist eine
Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm
(EKG) mit einer frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc)
von über 440 Millisekunden (ms). Für das Long-QTSyndrom typisch ist anfallsweise auftretende
Tachykardie, oft in Form der lebensbedrohlichen
Torsade de pointes-Tachykardien.
Long-QT-Syndrom
Diese Herzrhythmusstörungen können zu
Schwindelattacken, plötzlicher Bewusstlosigkeit
(Synkope) und zum Herzstillstand durch
Kammerflimmern führen. Viele Patienten leiden aber
unter keinerlei Beschwerden, bleiben also
asymptomatisch.
Sowohl die Tachykardien als auch die Synkopen
treten bevorzugt bei körperlicher Belastung oder in
Stresssituationen auf.
Diagnostik
Der wegweisende und namensgebende Befund des
Long-QT-Syndroms ist die Verlängerung des QTIntervalls im Ruhe-EKG.
Abschätzung der QT-Zeit aus dem
Ruhe-EKG
Falls QT < 1/2 RR dann ist QT normal
Eine verlängerte QT-Zeit kann relativ einfach im RuheEKG erkannt werden, wenn man den RR-Abstand
zweier benachbarter QRS-Zacken betrachtet. Ist die
QT-Zeit länger als der halbe RR-Abstand, dann ist die
QT-Zeit au
Medikamente, die nicht wie
erhofft wirken
Enthält zusätzlich zur
Azetylsalizylsäure Chinin und
Lithium. Diese Zusätze tragen zur
Schmerzlinderung nichts bei.
Lithium wird zur Behandlung
manisch-depressiver
Erkrankungen, Chinin bei Malaria
eingesetzt. Nützen würde diese
exotische Zusammensetzung aber
nicht einmal manisch-depressiven,
kopfschmerzgeplagten
Malariakranken, da die Dosierung
zu gering ist. "Wenig geeignet".
Vielen Dank
für die Aufmerksamkeit

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