Atherosklerose und Lipide
SS 2012 Alexander Brodner
Quelle: http://phil.cdc.gov/phil_images/20030718/11/PHIL_846_lores.jpg
Atherosklerose - Pathogenese
„Lipoprotein-induced-atherosclerosis“ Theorie (Joseph Leonard Goldstein)
1) Aufnahme von LDL-Cholesterin in die Zellwand
2) Oxidation des LDL-Cholestrins und Auslösen einer Entzündungsreaktion
3) Migration von Monozyten um das oxidierte LDL zu absorbieren. Da die
Monozyten es nicht abbauen können, wachsen sie an und platzen und
hinterlassen noch größere extrazelluläre LDL Ablagerungen in der
Arterienwand.
4) Einwanderung von glatten Muskelzellen aufgrund der Entzündung. Diese
legen sich über den Plaque und führen zur Verengung der Arterie.
5) Instabile Plaques können rupturieren und zum plötzlichen Verschluß des
Gefäßes führen
Quelle: en.wikipedia
Todesursachen 2010 Deutschland
Quelle: Statistisches Bundesamt
Risikofaktoren
Modifizierbar:
• Rauchen
• Übergewicht
• körperliche Inaktivität
• Hypertonus
• Diabetes mellitus
• Dyslipidämien
Nicht modifizierbar:
• Alter
• Geschlecht
• positive Familienanamnese
Quelle: Statistisches Bundesamt
Fettstoffwechsel
Chylomikronen:
Triglyceridreich, Cholesterinarm
Apo A-I, Apo-B48, Apo-CII, Apo-E
Lipoproteinlipase Abtrennung überschüssiger
(endothelständig) Membran => Dient der HDL
Bildung
ChylomikronenRemnants:
viel Hülle, wenig
Triglyceridinhalt
Lipid-Kernreste werden
über Apo-E Rezeptoren
in Leber aufgenommen
neu aus der Leber
synthetisierte HDL:
Apo-A-I, kein Inhalt
VLDL: Triglyceridreich,
Apo B-100, Apo-E,
Apo-CI - III
HDL: Apo A-I und II, Apo-E
IDL: Zwischenform,
LDL: Cholestrinreichreich,
Austausch von
nur Apo B-100
Apolipoproteinen mit HDL
Fettstoffwechsel
HDL
billäre Ausscheidung
über Gallensalze
ca. 95% der Gallensalze
werden wieder
aufgenommen
Arteriosklerose - Laborparameter
Gesamt – Cholesterin: Bestimmungsmethode:
Cholesterinester + freies Cholesterin aus Patientenserum
Cholesterin- Esterase
freies Cholesterin + Freie Fettsäuren
Cholesterin- Oxidase + O2
Δ4-Cholestenon + H2O2
Nachweis des H2O2 mit verschiedenen Methoden möglich, meist werden
auf Peroxidase basierende Verfahren verwendet.
Störfaktoren: Der vollenzymatische Test wird durch Hämoglobin
>200mg/dl und Bilirubin > 42mg/dl gestört.
Arteriosklerose - Laborparameter
LDL / HDL – Cholesterin-Bestimmungsmethode (Prinzip):
HDL – Cholesterin:
=> Modifizierung von Chylomikronen, LDL und VLDL Partikeln
(Detergenzien, Antikörpern oder Oberflächen-aktiven Stoffe)
=> Nur noch HDL ist Substrat für die Enzyme!
LDL – Cholesterin:
=> Inhibierung von Chylomikronen, HDL und VLDL Partikeln
(Detergenzien, Antikörpern oder Oberflächen-aktiven Stoffe)
=> Nur noch LDL ist Substrat für die Enzyme!
Bewertung:
• Es besteht eine inverse Beziehung zwischen HDLCholesterinkonzentration und der Prävalenz der KHK
• LDL-Cholesterin ist eine wichtige Risikodeterminante zur Erkennung
von Personen mit erhöhtem Koronarrisiko
PROCAM-Score
(Prospective Cardiovascular Münster Heart Study)
LDL-Chol. (mg/dl)
Punkte
HDL-Chol. (mg/dl)
Punkte
Alter (Jahre)
Punkte
100
0
< 35
11
35 – 39
0
100 – 129
5
35 – 44
8
40 – 44
6
130 – 159
10
45 – 54
5
45 – 49
11
160 – 189
14
≥ 55
0
50 – 54
16
≥ 190
20
syst. RR (mmHg)
Punkte
55 – 59
21
60 – 65
26
positive
Familienanam.
Punkte
Nein
0
Ja
4
Zigarettenraucher
Punkte
Nein
0
Ja
8
Triglyceride
(mg/dl)
Punkte
100
0
100 - 149
2
150 - 199
3
≥ 200
4
< 120
0
120 – 129
2
130 – 139
3
140 – 159
5
≥ 160
8
Diabetiker
Punkte
Nein
0
Ja
6
Auswertung des Scores
Anzahl der
Punkte
Herzinfarktrisiko
in 10 Jahren (%)
34
3.5
49
13.2
≤ 20
≤ 1.0
35
4.0
50
15.5
21
1.1
36
4.2
51
16.8
22
1.2
37
4.8
52
17.5
24
1.4
39
5.7
54
21.7
6.1
55
22.2
7.0
56
23.8
Cave:
zwischen
35 und53 65 Jahren!!
38
5.1
23 Gilt nur
1.3 für Männer
19.6
40
25
1.6 mit den Frauen?
…und
was ist
26
1.7
41
42
7.4
27
1.8
57
25.1
Postmenopausale
Frauen
zwischen
46 und
65 können
43
8.0
28
1.9
58
28.0
den
Score auch
benutzten….teilen
das
44
8.8 jedoch59
29
2.3
29.4
ermittelte
Risiko
durch454!
10.2
30
2.4
≥ 60
≥ 30.0
31
2.8
46
10.5
32
2.9
47
10.7
33
3.3
48
12.8
Quelle: Assmann, Cullen, Schulte;
Circulation, 105: 310-315; 2002
Arteriosklerose - Weitere Parameter
• Triglyceride: Hohe Konzentrationen (> 200 mg/dl):
– Falls zusammen mit erhöhtem LDL-Cholesterin => weiter erhöhtes
Risiko als nur LDL-Chol.
– Werte > 1000 mg/dl: Gefahr einer akuten Pankreatitis
• Apolipoproteine: Apo A-I und A-II: HDL // Apo B: LDL
– Apo A-I hat ähnliche Bedeutung wie HDL, Apo B ist equivalent zu LDL
für die Risikoabschätzung
• Lipoprotein(a):
– von allen anderen Lipidparametern unabhängiger Risiko- Vorhersage
Parameter
– Erhöht bei: Nephrotischem Syndrom, Urämie, schlecht eingestelltem
DM, Hypothyreose
– Erniedrigt bei: Hyperthyreaose, Östrogentherapie
– es steht keine Therapie zu Verfügung
Therapieziele
Therapieziele bei primären Hypercholesterinämien:
1) mit weniger als zwei weiteren Risikofaktoren:
LDL-Cholesterin < 160 mg/dl (4,14 mmol/l)
2) mit zwei oder mehr weiteren Risikofaktoren:
LDL-Cholesterin < 130 mg/dl (3,35 mmol/l)
3) bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt), Diabetes
oder ein 10-Jahres-Risiko für eine Gefäßerkrankung, das über 20 % liegt
LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,58 mmol/l)
Laut Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von
Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF
(Lipid-Liga) e. V
Kritik
• Nur geringer Zusammenhang zwischen Ernährung und Cholesterinspiegel,
da der Körper Cholesterin selber synthetisiert (=>
Ernährungsumstellung??)
• Ein hoher (LDL-)Cholesterinspiegel korreliert nur bei Männern bis 45
Jahren mit der Anzahl der KHK-Erkrankungen. (Ursache oder Korrelation??
Cholesterinablagerungen in den Arterien könnten eine
Reparaturmaßnahme??)
• Kein Korrelation zwischen Atherosklerose und LDL-Cholesterin in
Autopsiestudien!!
• Keine Lebenszeitverkürzung älterer Menschen mit höheren LDLCholesterinspiegel (=> falls positiver Effekt auf Atherosklerose besteht,
wird er durch andere negative Folgen wettgemacht)
• Weder das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen, noch das Risiko für
Schlaganfall, noch das Risiko für verschiedene Krebserkrankungen konnte
durch die Ernährungsumstellung (weniger Fett, mehr Obst und Gemüse)
reduziert werden.
Kritik
• Der LDL-Cholesterinspiegel korreliert mit der Gedächtnisleistung und mit
anderen kognitiven Funktionen. Eine Absenkung des LDLCholesterinspiegels führt zu einem signifikanten Rückgang von
Gedächtnisleistung und Aufmerksamkeit. (Statine senken auch
Cholesterin im Gehirn, es sind Einzelfälle von Gedächnisverlust im
zeitlichen Zusammenhang mit cholesterinsenkender Therapie
beschrieben)
• Atheroskleroserisikosenkung der Statine lässt sich auch durch andere
Mechanismen als Cholesterinsenkung erklären (Modulation der
Immunreaktion)
Homocystein
Homocystein
(nicht-proteinbildende,
schwefelhaltige Aminosäure)
Methionin
Cystein
Homocystein
Nahrungsprotein
Folat
Methionin
THF
MTHFR
Vit.B12
MTHF
Homocystein
CBS
Cystein
MTHFR: Methyltetrahydrofolatreduktase
CBS: Cystathionin-ß-Synthase
MTHF: Methyltetrahydrofolat
Vit.B6
Glutathion
Ursachen einer Hyperhomocysteinämie
• Selten (ca. 1: 100000): CBS-Defekt, der zu starken Aktivitätsverlust führt
=> extremer Anstieg des kardiovaskulären Risikos (Herzinfarkt häufig vor
25igsten Lebensjahr)
• Häufig ( 5-15% der Bevölkerung in Deutschland): MTHFR-Mutation
=> ca. 70% Wirkungsverlust, Erhöhung des Homocysteinspiegels
(Herzinfarktrisiko um 16-23% erhöht)
=> Besonders durch Folatmangel betroffen
• Vitaminmangel: Vor allem Folsäure
=> Mangelernährung, Malabsorption, Alkoholabusus, Medikamente
• Niereninsuffizienz: Gestörte Remethylierung; Vitaminmangel (B₁₂, B₆,
Folsäure)
=> Dialysepatienten ca. 3fache des oberen cutoff
=> Transplantierte ca. 2fache des oberen cutoff
Folgen einer Hyperhomocysteinämie
Folgen eine Hyperhomocysteinämie:
• Vaskulär: Kardiovaskuläre Zellen: Nur Remethylierung möglich!
=> Verursacht Zellschaden, Induktion atherogener Prozesse
=> Trägt zur Deaktivierung von NO bei
=> Verstärkte Freisetzung von Chemokinen
=> Inhibierung von Protein C, welches eine gesteigerte Fibrinbildung
zur Folge hat
• Neurotoxische Wirkung
• Kognitive Störungen
Homocystein - Bewertung
Homocystein
Konzentration
Indikativ für
normal
<10 – 12 µmol/l
---
moderate
Hyperhomocysteinämie
12 – 30 µmol/l
Vit.B Mangel, MTHFR-Mutation,
renale Dysfunktion
intermediäre
Hyperhomocysteinämie
31 – 100 µmol/l
Heterozygote Mutation von
Enzymen, z.B. CBS, schwere
Vitaminmängel, renale Dysfunktion
schwere
Hyperhomocysteinämie
> 100 µmol/l
Homozygote Mutation von Enzymen,
z.B. CBS
Quelle: Labor und Diagnose, 7. Auflage; Lothar Thomas

VL Arteriosklerose_Lipide ss12