Pharmakokinetik II
M. Kresken
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Die Substanzverteilung ist abhängig von:
1. Organismus
–
–
–
der Durchblutung der Organe und Gewebe
der Durchlässigkeit der Membranen
der pH-Differenz von Plasma und Gewebe
2. Stoffeigenschaften
–
–
–
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der Molekülgröße
der Bindung an Plasma- und Gewebeproteine
der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften
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Mittlere Durchblutung bei Erwachsenen
Organ
Gewicht (kg)
Durchblutung (ml/min)
Nieren
0,3
1.200
Leber
1,5
1.500
Myokard*
0,3
250
Gehirn
1,4
780
Haut
4
400
Skelettmuskulatur 30
900
*Herzmuskulatur
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Verteilungsräume
• Intrazellularraum (~75% des KG)
– intrazelluläre Flüssigkeit
– feste Zellbestandteile
• Extrazellularraum (~25% des KG)
– Plasmawasser (intravasale Flüssigkeit, ~4% des KG)
– interstitieller Raum (~16-20%)
• leicht diffusible Flüssigkeit im Interstitium
• schwer diffusible Flüssigkeit im dichten Bindgewebe von
Haut, Muskel, Knorpel und Knochen
– transzelluläre Flüssigkeit (~1,5% des KG, z. B. Liquor
cerebrospinalis, Kammerwasser, Flüssigkeiten in
Körperhöhlen und Hohlorganen)
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Verteilungsräume
• Der Wasserraum des menschlichen Körpers
entspricht in etwa 60% des Körpergewichts.
• Bei einem 70 kg schweren Menschen sind dies:
– 28 Liter intrazelluläre Flüssigkeit
– 3 Liter Plasmawasser (Blutplasma)
– 11 Liter Flüssigkeit im interstitiellen Raum
– <1 Liter transzelluläre Flüssigkeit
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Verteilungsräume des Organismus
Gesamtkörperwasser
Extrazellularraum
Intrazellularraum
Feste Zellbestandteile
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Intrazelluläre
Flüssigkeit
Plasmawasser
Interstitieller
Raum
Transzelluläre
Flüssigkeit
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Verteilung
• Abhängig vom Kapillaraufbau
– Leichter Austausch, wo das Kapillarendothel Poren
aufweist (z. B. Leber, Pankreas)
– Erheblich eingeschränkt, wo sich auf den Kapillaren
zusätzlich Zellen befinden (Hirnkapillaren, Blut-HirnSchranke)
• Lipidlösliche Stoffe können die Blut-Hirn-Schranke gut,
lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden
• Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität zu
• ABC-Transporter
• Gute Penetration von lipophilen Substanzen in den
intrazellulären Raum
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Verteilung von Pharmaka im Körper
Vorrangiges
Kompartiment
Kompartimentvolumen (l/kg)
Wirkstoff
Eigenschaft
Ethanol
Wasserlöslich mit
Gesamtniedrigem
körperwasser
Molekulargewicht
0,6
Mannit
Wasserlöslich mit
Extrazellulärmittlerem
flüssigkeit
Molekulargewicht
0,2
Plasmaersatzmittel
Makromolekular
Plasma
0,04
Fluoridionen
Affinität zu Ca2+
Knochen
0,07
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Eiweißbindung
• Plasma-, Gewebe-, Erythrozytenproteine
• Ionen-, Wasserstoffbrücken-, Dipol-Dipol-Bindungen,
hydrophobe Wechselwirkungen
• für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch
• Plasmaproteine (Glyko-, Lipo-, Metalloproteine)
–
–
–
–
60-80 g/L
Albumin (60%) - hat zwei Bindungsstellen
Saures α1- Glykoprotein – transportiert einige basische Arzneistoffe
Globuline (40%)
• α1-, α2-, β- und γ-Globulin
• transportieren körpereigene Stoffe
• Stärke der Bindung abhängig von der Affinitätskonstante
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Eiweißbindung
• Abhängig vom pH-Wert des Plasmas sowie dem
Lebensalter
• Beim Neugeborenen (vor allem Frühgeborenen)
geringer als beim Erwachsenen
• Der gebundene Anteil eines Pharmakons kann nicht
diffundieren und unterliegt in der Regel auch nicht der
Biotransformation und Ausscheidung.
• Nur die freie Form – von Ausnahmen abgesehen –
gelangt an die eigentlichen Wirkorte.
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Einfluss der Proteinbindung auf die
Verteilung eines Arzneimittels
Plasma
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Gewebe/Wirkort
ProteinGebundener
Wirkstoff
ProteinGebundener
Wirkstoff
Freier
Wirkstoff
Freier
Wirkstoff
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Eiweißbindung
• Der gebundene Anteil stellt die Speicherform dar,
aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der
freien Form (z. B. durch Biotransformation und
Ausscheidung) zur Wiederherstellung des
Gleichgewichts (innerhalb von Millisekunden)
Pharmakonmoleküle freigesetzt werden.
• Konkurrenz um Bindungsstellen
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Spezielle Verteilungsvorgänge
• Entero-hepatischer Kreislauf, entero-gastraler
Kreislauf
• Übertritt von Pharmaka in den Speichel
(enthält nahezu keine Eiweiße)
• Plazenta gut durchlässig
• Muttermilch (niedrigerer pH-Wert & höherer
Fettgehalt als im Plasma)
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Biotransformation
• Umwandlung von lipophilen in hydrophilere, leichter
ausscheidbare Stoffe
– Körperfremde Wirkstoffe (Xenobiotika)
– Körpereigene Wirkstoffe
• Erfolgt vor allem in der Leber und (meist) untergeordnet in
anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge, Milz,
Muskulatur, Haut oder Blut)
• Strukturgebundene (hauptsächlich in den Membranen des
endoplasmatischen Retikulums) und lösliche Enzyme
• Darmflora
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Biotransformation
Phase-I-Reaktion
Arzneistoff
Phase-II-Reaktion
Phase-IMetabolit
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
Decarboxylierung
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Phase-IIMetabolit
Konjugation mit
akt. Glucuronsäure
akt. Schwefelsäure
Akt. essigsäure
Aminosäuren
u.a.
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Cytochrom-P450-Enzyme
Bezeichnung
Substrate (Auswahl)
Variabilität
CYP1A2
Theophyllin, Verapamil
Induktion
CYP2A6
Nicotin
CYP2B6
Cyclophosphamid
Induktion
CYP2C9
Ibuprofen, Warfarin
genetisch
CYP2C19
Diazepam, Omeprazol
genetisch
CYP2D6
Codein, Propafenon
genetisch
CYP2E1
Ethanol
Induktion
CYP3A4*
Ciclosporin, Coffein,
Rifampicin, Tacrolimus
Induktion
*kommt bei Frauen in etwa doppelt so großer Menge in der Leber vor
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First-pass-Effekt
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Biotoxifizierung
• Giftung anstatt Entgiftung
• Metabolit toxischer als die Ausgangssubstanz
• Angriff auf die DNA - genotoxische Effekte
(Karzinogenese, mutagene oder teratogene Wirkungen)
• Angriff auf die andere Makromoleküle - zytotoxische
Effekte (Sensibilisierung gegen chemisch veränderte
Proteine, Zelluntergänge und Nekrosen)
• Leber und Nieren besonders betroffen
• Toxische Metabolite treten insbesondere dann auf,
wenn infolge von (zu) hohen Dosen die Kapazität der
Biotransformationsreaktionen zu untoxischen
Abbauprodukten nicht mehr ausreicht.
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Prodrugs
• Substanze, die selbst biologisch wenig aktiv sind,
aber im Organismus in eine aktive Form umgewandelt
werden.
– Verbesserung des Geschmacks
– Erhöhung der Wasserlöslichkeit (zur i.v. Injektion)
– Steigerung der Resorptionsquote
– Wirkungsverlängerung
– Wirkungsselektivität
– Geringere systemische Nebenwirkungen
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Ausscheidung
• Intestinal (mit den Fäces)
• Hepatisch (mit den Fäzes)
• Renal (mit dem Urin)
• Pulmonal (mit der Ausatmungsluft)
• Über die Haut
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Renale Ausscheidung
Schnelligkeit und Ausmaß sind abhängig
von der:
• glomerulären Filtration
• tubulären Rückresorption
• tubulären Sekretion
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Aufbau eines Nephrons
(funktionelle Untereinheit der Niere)
Glomerulum =
Nierenkörperchen
Tubulus =
Nierenkanälchen
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Glomeruläre Filtration
• an Eiweiß gebundene Wirkstoffe werden
nicht filtriert
• Steigerung der Filtrationsrate bei
Bluthochdruck
• Cave Hypoproteinämie
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Tubuläre Rückresorption
• kommt durch den Konzentrationsanstieg im Harn
infolge der Rückresorption von Wasser in den
Nierentubuli zustande
• zumeist ein passiver Diffusionsprozess, der von den
Löslichkeitseigenschaften sowie dem Ladungszustand
des Pharmakons abhängt
• Erfolgt vorwiegend im proximalen Tubulussystem
• Starke Rückresorption von lipophilen Substanzen
• Schwache Basen werden bei Erniedrigung, schwache
Säuren bei Erhöhung des pH-Wertes stärker
ausgeschieden (Überführung in die wasserlösliche
Salzform).
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Tubuläre Sekretion
• aktiver Prozess durch Carrier in den Zellen der
proximalen Tubuli
• Zahlreiche organische Säuren, aber auch
Basen können sezerniert werden
• Die einzelnen Substanzen können sich
gegenseitig in ihrem Transport hemmen.
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Renale Transportprozesse für anionische
und kationische
Arzneistoffe
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Ausscheidung über den
Gastrointestinaltrakt
• Möglichkeit, dass ein in Enterozyten aufgenommener
Wirkstoff (oder seine Metabolite) wieder in das
Darmlumen zurücktransportiert und mit dem Stuhl
ausgeschieden wird.
• Hepatisch, d.h. mit der Galle werden vor allem Stoffe
mit einem Molekulargewicht >500 ausgeschieden
• Ausscheidung durch ABC Transporter
• Rückresorption durch entero-hepatischen Kreislauf
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