Einführung,
Pharmakokinetik I
M. Kresken
1
„Die Menge macht das Gift
(Dosis facit venenum).“
Paracelsus-Theophrast Bombast von Hohenheim
1493-1541
M. Kresken
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Definitionen
• Wirkstoffe sind Substanzen, die in lebenden
Organismen eine biologische Wirkung
hervorrufen.
• Als biologische Wirkung wird die
Gesamtheit der durch einen Wirkstoff
hervorgerufenen Veränderungen in einem
biologischen System bezeichnet.
M. Kresken
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Definitionen
• Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung,
Linderung, Heilung oder Erkennung von
Erkrankungen dienen können. Arzneistoff ist im
Gegensatz zu Wirkstoff ein wertender Begriff.
• Unter Arzneimitteln versteht man zur Anwendung
bei Menschen oder Tieren bestimmte
Zubereitungsformen von Arzneistoffen. Die englische
Bezeichnung „drug“ ist identisch mit Arzneimittel,
entspricht also nicht dem deutschen Begriff Droge.
M. Kresken
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Definitionen
• Ein Gift (Schadstoff) ist ein Wirkstoff, der
schädliche Wirkungen auslöst. Während bei
einer Vielzahl von Substanzen, insbesondere
Arzneistoffen die Dosis darüber entscheidet,
ob nützliche oder schädliche Wirkungen
hervorgerufen werden, wirken Gifte im
engeren Sinn nur schädlich.
M. Kresken
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Definitionen
• Die Wirk(ungs)stärke ist ein Maß für die Dosis bzw.
Konzentration, die zur Erreichung einer bestimmten
Wirkung erforderlich ist: Je größer die Wirkstärke,
desto niedriger die notwendige Dosis
(Konzentration).
• Die intrinsische Aktivität (Wirkaktivität) gibt den in
einem biologischen System mit einer (das System
stimulierenden) Verbindung erreichbaren
Maximaleffekt an.
M. Kresken
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Definitionen
• Wirksamkeit – ebenso wie Arzneistoff oder
Arzneimittel ein wertender (klinischer) Begriff
– bezeichnet die mit einem Arzneimittel zu
erreichende Heilung, Besserung, Linderung
oder Prophylaxe einer Erkrankung.
M. Kresken
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Definitionen
• Pharmakon wird im allgemeinen
Sprachgebrauch gleichbedeutend mit
Arzneistoff bzw. Arzneimittel verwendet.
In der wissenschaftlichen Literatur wird er
jedoch meist verallgemeinernd und ohne
Wertung, ob eine therapeutische Anwendung
möglich ist oder nicht, im Sinne von
biologisch wirksamer Substanz gebraucht.
M. Kresken
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Pharmakologie ist...
• die Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an
gesunden und kranken Organismen,
oder weitergehend
• die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen
chemischen Substanzen und biologischen
Systemen.
Nachbarfächer: Physiologie, Pathophysiologie,
Mikrobiologie, Biochemie, Biopharmazie,
Biophysik, Endokrinologie...
M. Kresken
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Aufgaben der
Pharmakologie & Toxikologie
• Entwicklung innovativer Arzneistoffe und neuer
Arzneistoffkombinationen und deren Prüfung, mit
dem Ziel, neue Therapieprinzipien zu etablieren
• Verbesserung bereits bekannter Pharmaka durch
neue Arzneiformen, strukturelle Abwandlung,
Ausweitung der Indikationsgebiete oder Optimierung
der Anwendung
• Aufklärung der Mechanismen von Nebenwirkungen
• Suche nach Möglichkeiten zur Verhütung und
Bekämpfung von Vergiftungen
M. Kresken
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Definitionen
• Pharmakokinetik - befasst sich mit den
Konzentrationsveränderungen von Pharmaka in
Abhängigkeit von der Zeit:
– Wo und wie rasch wird ein Arzneistoff resorbiert?
– Wie verteilt er sich im Organismus?
– Wie verändern die Enzyme des Organismus seine
Molekülstruktur?
– Wo, in welcher Weise und wie rasch wird er
ausgeschieden?
M. Kresken
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Definitionen
• Pharmakodynamik - Lehre von den
Pharmakawirkungen am Wirkort
– Wo, wie und warum kommt ein pharmakologischer Effekt
zustande?
• Molekularpharmakologie - befasst sich als
Teilgebiet der Pharmakologie mit der Aufklärung der
pharmakokinetischen und pharamakodynamischen
Aspekte auf molekularer Ebene:
– Welche Rezeptoren und Signaltransduktionskaskaden sind
involviert?
M. Kresken
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Definitionen
• Klinische Pharmakologie – kommt die Aufgabe
zu, neue oder bereits im Handel befindliche
Arzneimittel am Menschen zu untersuchen.
• Toxikologie - Lehre von den für Menschen und
Tiere schädlichen Eigenschaften chemischer
Substanzen
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Vorgänge im Organismus bei oraler Gabe eines Arzneimittels
Pharmazeutische
Phase
Applikation
Zerfall der Arzneiform
Auflösung der Wirkstoffe
Pharmakokinetische
Phase
Resorption
Speicherung
Verteilung
Biotransformation
Ausscheidung
Wirkort (Rezeptoren)
Pharmakodynamische
Phase
Wirksamkeit
(Klinische Wirkung)
M. Kresken
Pharmakologischer
Effekt
Toxische Wirkung
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Reaktionskette der Wirkung eines
Arzneimittels
1. Pharmazeutische Phase
– Zerfall fester Arzneiformen und Auflösung
der Arzneistoffe
– wird vorwiegend von den galenischen
Eigenschaften des Arzneimittels bestimmt
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Reaktionskette der Wirkung eines
Arzneimittels
2. Pharmakokinetische Phase
– Resorption (Absorption; Aufnahme eines
Arzneistoffs)
– Verteilung (Stofftransport vom Blut in die
Gewebe)
– Elimination (Prozesse, die zur
Konzentrationsabnahme des Arzneistoffs
im Organismus führen: Biotransformation,
Ausscheidung)
M. Kresken
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Reaktionskette der Wirkung eines
Arzneimittels
3. Pharmakodynamische Phase
– Wechselwirkung des Pharmakons mit dem
Zielmolekül (Target) und
– sich anschließende Signaltransduktion
 Pharmakologischer Effekt
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Die Arzneimittelwirkung wird beeinflusst durch:
• Pharmakodynamische Eigenschaften
• Andere Faktoren sind:
–
–
–
–
–
–
Arzneiform und verwendete Hilfsstoffe
Art und Ort der Applikation
Resorbierbarkeit und Resorptionsgeschwindigkeit
Verteilung im Organismus
Bindung und Lokalisation im Gewebe
Biotransformation (Metabolisierung) sowie Transport
durch Biomembranen
– Ausscheidbarkeit und Ausscheidungsgeschwindigkeit
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Pharmakokinetische und biopharmazeutische
Untersuchungen
• Bestimmung des Resorptionsverhaltens
• Ermittlung der im Organismus erreichbaren
Wirkstoffkonzentrationen und deren Zeitverlauf
• Aufklärung des Transports durch Biomembranen,
der Biotransformationswege und des
Ausscheidungsverhaltens
• Vergleich verschiedener Zubereitungen
wirkstoffgleicher Arzneimittel (Bioverfügbarkeitsund Bioäquivalenzstudien)
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Pharmakokinetik
•
•
•
•
•
•
Applikation
Resorption
Verteilung
Biotransformation
Ausscheidung
Pharmakokinetische Modelle
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Applikationsarten
Applikationsort
Applikationsart
Arzneiform
Applikation auf Haut oder Schleimhaut
auf die Haut
epikutan
Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Schäume, Salben, Pasten, Pflaster
auf Schleimhäute
Mund- und
bukkal, lingual,
Zungenschleimhaut sublingual
Tabletten, Pastillen, Dragées,
Gurgelwässer
Magen und
Darmschleimhaut
Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen
enteral = (per)oral
Rektumschleimhaut rektal
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Suppositorien, Rektalkapseln, Salben
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Applikationsarten
Applikationsort
Applikationsart
Arzneiform
Applikation auf Schleimhäute (Fortsetzung)
Nasenschleimhaut
nasal
Tropfen, Salben, Gele, Sprays
Bronchial- und
Alveolarepithel
pulmonal, per
inhalationem
Aerosole, Inhalate
Konjunktiva
konjunktival
Augentropfen, -salben, Augenwässer
Schleimhäute der
Genitalorgane und
ableitenden
Harnwege
intravaginal,
intraurethral
Vaginalkugeln, Salben, Styli
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Applikationsarten
Applikationsort
Applikationsart
Arzneiform
Applikation in das Körperinnere, parenteral
unter Umgehung der Resorption
in das Herz
intrakardial
Injektionslösung
in eine Arterie
intraarteriell
Injektionslösung, Infusionslösung
in eine Vene
intravenös
Injektionslösung, Infusionslösung
in den Lumbalsack
intralumbal
Injektionslösung, Infusionslösung
in den Liquorraum
intrathekal
Injektionslösung, Infusionslösung
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Applikationsarten
Applikationsort
Applikationsart
Arzneiform
Applikation in das Körperinnere, parenteral
unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses
in die Haut
intrakutan
Injektionslösung
unter die Haut
subkutan
Injektionslösung, Implantate
in den Muskel
intramuskulär
Injektionslösung
in die Bauchhöhle
intraperitoneal
Injektionslösung, Infusionslösung
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Resorption und Transport durch
intrakorporale Membranen
• Resorption: Aufnahme eines Stoffes von der
Körperoberfläche in die Blutbahn oder in das
Lymphgefäßsystem, von wo aus die Verteilung in den
Gesamtorganismus erfolgt.
• Ein Pharmakon kann nur dann wirksam werden, wenn
es in entsprechender Konzentration an den Wirkort
gelangt.
• Eine ausreichende Resorption ist die Voraussetzung für
einen therapeutischen Effekt, sofern das Pharmakon
nicht intravasal oder direkt an den Wirkort appliziert
werden kann.
M. Kresken
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Resorptionsbarrieren
• Die eigentliche Resorptionsbarriere, die Trennlinie
zwischen äußerem und innerem Milieu, ist die
Oberflächenmembran der Zellen.
• Resorption – und ebenso Verteilung und Ausscheidung
– sind ohne einen Transport durch Membranen nicht
denkbar.
• Die Membran besteht aus einer Lipiddoppelschicht, in
die Proteine - wie Inseln – ein- oder aufgelagert sind.
• Dabei hat man sich die Membran nicht statisch,
sondern dynamisch, d.h. in dauernder Änderung
begriffen, vorzustellen.
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26
Aufbau einer Zellmembran
M. Kresken
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Resorptionsbarrieren
• Für den Stoffdurchtritt stehen zwei prinzipiell
unterscheidende Membranstrukturen zur
Verfügung:
– Die Lipidschicht insbesondere für die Aufnahme
lipophiler Stoffe und
– die durch die Proteine gebildeten wassergefüllten
Poren für die Penetration hydrophiler Substanzen.
M. Kresken
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Resorptions-,
Transportmechanismen
•
•
•
•
M. Kresken
Diffusion
Carrier-vermittelter Transport
Aktiver Transport
Endozytose (Pinozytose,
Phagozytose) und Persorption
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Diffusion
• Rein passiver Prozess
• Gelöste Teilchen folgen dem Konzentrationsgradienten
• Der Lipidlöslichkeit der zu resorbierenden Substanz
kommt eine dominierende Rolle zu.
• Organische Säuren und Basen diffundieren demnach
bevorzugt im nichtionisierbaren (lipophilen) Zustand.
• Man spricht von nichtionisierbarer Diffusion.
• Ein solcher Diffusionsprozess ist nicht hemmbar.
• Gut diffundieren können Gase und andere kleine
ungeladene Moleküle (z.B. Glycerol, Harnstoff sowie
lipidlösliche Substanzen (z.B. Steroide).
M. Kresken
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Carrier-vermittelter Transport
• Carrier („Schlepper“) sind Transportproteine
(Kanalproteine – Ionenkanäle, Porine), die eine
erleichterte Diffusion, d.h. einen beschleunigten
Substanztransport insbesondere von hydrophilen
Molekülen ermöglichen.
• Passiver Prozess, dessen treibende Kraft der
Konzentrationsgradient ist.
M. Kresken
31
Carrier-vermittelter Transport
• Nach Art des Transports unterscheidet man
– Uniporter (transportieren nur eine Art von Teilchen)
– Symporter (transportieren mehrere Teilchenarten in die
gleiche Richtung)
– Antiporter (transportieren verschiedene Teilchenarten in
entgegengesetzter Richtung)
• Die Transporte sind durch hohe Strukturspezifität, Sättigung
des Transportsystems bei hohen Substanzkonzentrationen
(Besetzung sämtlicher Bindungsstellen auf der Membran)
sowie Hemmbarkeit durch Inhibitoren, gekennzeichnet.
• Beispiele sind Glucosetransporter (Glut) und Aquaproteine
(Passage von Wasser)
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Aktiver Transport
• Beim (primär) aktiven Transport wird eine Substanz entgegen
dem Konzentrationsgefälle mittels besonderer
Transportproteine, sog. Pumpen bzw. ATPasen, durch eine
Membran transportiert.
• Wichtige aktive Transporter sind: Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase,
H+/K+-ATPase, P-Glykoprotein.
• Der Prozess verbraucht Energie und ist durch Substanzen mit
ähnlicher Struktur kompetitiv hemmbar.
• Aminosäuren, verschiedene Zucker und verschiedene
wasserlösliche Vitamine werden auf diese Weise resorbiert.
• Für einige diesen Substanzen nahestehende Pharmaka (z.B.
Levodopa) kann ein aktiver Transport mit hoher
Wahrscheinlichkeit angenommen werden.
M. Kresken
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Aktiver Transport
• Beim (sekundär) aktiven Transport wird zunächst durch eine
ATPase ein Konzentrationsgradient aufgebaut, der nachfolgend
zu einem Carrier-vermittelten Transport führt.
• Ein wichtiges Beispiel sind Natriumionen gekoppelte Transporte,
wobei die Natriumionen und die mit diesen zu befördernde
Substanz in dieselbe Richtung befördert werden(z.B. Na+abhängige Glukosetransporter) .
• Es entsteht ein ternärer Komplex zwischen der zu
transportierenden Substanz, dem Carrier und Natriumionen.
• Da die intrazelluläre Natriumkonzentration durch die Na+/K+Pumpe niedrig gehalten wird, besteht ein Konzentrationsgefälle
für Natriumionen von außen nach innen.
• Durch den Natriumionen-Bergabtransport wird die Substanz
gleichzeitig bergauf transportiert.
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Transportproteine (von Arzneistoffen)
• Zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels müssen
ständig zahlreiche Substanzen wie
Nahrungsbestandteile oder anorganische Ionen durch
Biomembranen transportiert werden.
• Man schätzt, dass 7% aller humanen Gene für
Transportproteine kodieren.
• Wichtige Transportproteine für die Pharmakokinetik von
Arzneistoffen sind:
– Transportproteine vom SLC-Typ (Solute-Carrier-Familie):
48 Familien, fast 400 Proteine
– ABC-Transporter (ATP-Bindung-Cassette-Familie):
7 Familien (ABCA – ABCG), 51 Proteine; Exporter
M. Kresken
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P-Glykoprotein
• ABCB1, P-gp
• Wurde im Rahmen der Resistenzentwicklung von
Tumoren gegen Zytostatika entdeckt
• Wird durch das Multi-Drug-Resistenz-Gen (MDR1)
kodiert
• Ist für die Pharmakokinetik vieler Substanzen wichtig
• Ist an der Elimination von zahlreichen Xenobiotika
beteiligt (Clearancefunktion in Leber, Darm und Niere)
• Die meisten P-gp-Substrate werden auch von CYP3A4
verstoffwechselt.
M. Kresken
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Funktionsprinzip von ABC-Transportern
am Bsp. von P-gp
M. Kresken
37
Möglichkeiten des Substanzdurchtritts
durch Membranen
M. Kresken
38
Weitere Resorptionsmechanismen
•
•
M. Kresken
Endozytose


Pinozytose: Aufnahme von Flüssigkeitströpfchen
Phagozytose: Aufnahme von Feststoffpartikeln
Persorption (parazellulär): Aufnahme von festen
Teilchen, u.U. ganzen Zellen zwischen den
Epithelzellen hindurch.
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Transepithelialer und parazellulärer Transport
M. Kresken
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Die Resorptionsquote ist abhängig von:
• den physikalisch-chemischen Eigenschaften, besonders
der Lipidlöslichkeit
• der Teilchengröße
• der Arzneiform
• der verwendeten Hilfsstoffe
• der Dosierung
• der Applikationsart und des Applikationsorts
• der Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche
• der Größe der resorbierenden Fläche
• dem pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale
• der Integrität der Membranen
• der Durchblutung des resorbierenden Organs
M. Kresken
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Resorption von Arzneistoffen
• Arzneistoff muss in gelöster Form vorliegen
• Sehr lipophile Substanzen müssen erst solubilisiert werden;
sie können auch mit Lipiden in Form von Chylomikronen in
das Lymphsystem aufgenommen werden.
• Bei anorganischen Ionen nimmt die Resorptionsfähigkeit mit
steigender Ladungszahl und Ionengröße ab.
• Bei organischen Arzneistoffen ist die Resorptionsquote von
ihrem (z.B. Octanol/Wasser-) Verteilungskoeffizienten
abhängig
– Vorwiegend hydrophile Stoffe können die Lipidmembran
schlecht durchdringen.
– Hoch-lipophile Stoffe können sich nicht in ausreichender
Konzentration in dem wässrigen Milieu, das die
resorbierenden Flächen umgibt, lösen.
M. Kresken
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Resorption von Arzneistoffen
• Saure und basische organische Arzneistoffe werden bevorzugt
in der nichtionisierten (d.h. lipidlöslichen Form) aufgenommen.
– Da der Dissoziationsgrad vom pKa-Wert und pH-Wert des
jeweiligen Milieus abhängt, werden schwache Säuren besser
im leicht sauren bis neutralen Milieu und schwache Basen
besser bei pH-Werten ≥ 7 resorbiert.
• Änderungen des pH-Wertes, z.B. Antazida können die
Resorptionsquote teilweise dissoziierter Pharmaka stark
verändern.
• Der resorbierte Stoff wird mit dem Blut rasch abtransportiert.
Dadurch bleibt der Konzentrationsgradient aufrechterhalten;
die Resorptionsgeschwindigkeit hängt somit von der
Durchblutung ab.
• Ist die Membranpermeabilität jedoch gering, bestimmt diese
die Resorptionsgeschwindigkeit.
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Resorption bei oraler Applikation
•
•
•
•
•
•
•
•
Häufigste angewandte Applikationsart
Resorption im Gastrointestinaltrakt (überwiegend im oberen
Dünndarm)
Oberflächenvergrößerung durch Zotten
Der pH-Wert reicht von schwach sauer im Duodenum bis zu
schwach alkalisch in tieferen Dünndarmabschnitten.
Daher liegen sowohl von schwachen Säuren als auch von
schwachen Basen ausreichende Anteile in nichtionisierter
(resorbierbarer) Form vor.
Die Passagezeit im Dünndarm von ca. 4h ist meist ausreichend für
die Aufnahme penetrationsfähiger Stoffe.
Säureempfindliche Stoffe müssen durch Arzneiformen mit
säurefesten Überzügen vor der Einwirkung der Magensäure
geschützt werden.
Verkürzung der Passagezeit durch dünndarmwirksame Laxantien
oder bei Diarrhö
M. Kresken
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PowerPoint-Präsentation - Antiinfectives Intelligence