Die Huntingtonsche Krankheit
Vorgetragen von:
Kristina Marten &
Gabriela Poch
Gliederung
Überblick
 Ursache
- Pathophysiologie
- Molekulare Hintergründe
 Symptome
 Therapieansätze

Überblick


Eine der häufigsten
neurodegenerativen
Erkrankungen
Benannt nach dem
amerikanischen Arzt
Georgem Summer
Huntington aus New
York, der sie 1872
beschrieb
Überblick
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

Wird auch Chorea Huntington genannt
Chorea (griechisch) = Tanzen
Ist eine progressiv verlaufende, autosomal-dominant
vererbte Erkrankung
Erste Krankheitssymptome: meist zwischen dem 35.
und 45. Lebensjahr
Dies sind: Neurologische Symptome
(Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen,
Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten
Symptomen
Ursache
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Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4
1993 wurde dieses Gen isoliert
Bei gesunden Menschen wiederholt sich das
Basentriplett CAG 9 - 33 Mal
Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor
Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen
und Erkrankungsalter
Das betreffende Gen kodiert für das Protein
Huntingtin
CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin
Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem,
irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit
starker Akzentuierung im Striatum
Ursache
Pathophysiologie


Es kommt zum Untergang der striatalen,
fortsatzreichen
Projektionsneuronen
zum Globus pallidus
externus
gesteigerte thalamokortikale Erregung
Pathophysiologie
Molekulare Hintergründe
Wie kommt es zum Untergang der striatalen Projektionsneuronen?
 Exzitotoxizität
 Glutamat und andere Verbindungen zerstören Neuronen durch
anhaltende, exzitatorische, synaptische Transmission
 Anhaltende Wirkung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren
 erhöhter Einstrom von Calcium 
1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen
2. Aktivierung von Phospholipase A2
 Freisetzung von Arachidonsäure
 Produktion von Eicosanoiden
 Entzündungen und freie Radikale
 Schädigung der mitochondrialen Zellatmung (oxidativer Stress)
 Apoptose

Huntingtin in der Entwicklung
Huntingtin ist essentiell für die
Embryogenese
 Huntingtin knock-out Mäuse:
Tod vor dem 8,5 Tag
 Entwicklung: mutiertes
Huntingtin hat die gleiche
Funktion wie WildtypHuntingtin
 Erwachsenenalter: Wildtyp
Huntingtin ist wichtig für das
Beibehalten neuronaler
Identität

Fehlfunktion des Huntingtin
Annahme: „gain of function“
 Toxizität  Neurodegeneration
 Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten
Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die
physiologischen Eigenschaften des Proteins:
 Konformationsänderungen
 diese stellen eine Basis für die Interaktionen mit
verschiedenen Proteinen dar
 Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus:
 führen zu Selbstaggregation oder grösseren
Proteinaggregaten

Fehlfunktion des Huntingtin



Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische Aggregate &
sog. intranukleare Einschlusskörper (INEK)
Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu finden
 mögliche Rolle in der Pathogenese
Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des
normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch
lokalisierten Huntingtin
 Hypothese:
INEK wirken toxisch
 Gegenhypothese: INEK sind nicht Ursache für
Zelltoxizität, sondern stellen
einen Schutzmechanismus dar
Funktion des Wildtyp Huntingtin




Huntingtin ist anti-apoptotisch
Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt die
Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität
Huntingtin = „Lebensretterptotein“ in Nervenzellen
Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion
Huntingtin kontrolliert die BDNF
Produktion
Symptome
3 Guppen:
 1. Verhaltensstörungen und psychische
Veränderungen
 2. Neurologische Symptome
 typisch: Bewegungsstörungen
 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
Symptome
1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen
- Veränderungen im persönlichen und sozialen Verhalten sowie
in der Lebensweise des Patienten:
 verschlossen, launenhaft
 neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und
Schreikrämpfen
 Depressionen  Suizidgefahr
 aber auch euphorisch oder gleichgültig
- Verlust des Vertrauens
 Kontrollzwänge & erhöhtes Misstrauen Familienmitgliedern
gegenüber

Symptome




2. Neurologische Symptome
- Choreatische Bewegungen
schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen ohne den
Willen des Erkrankten
treten zu Beginn weniger auf, jedoch können Tic-artige
Muskelzuckungen erste Anzeichen sein
bei fortschreitender Krankheit verstärken sich die Anzeichen
- unwillkürliche Bewegungsstürme durchziehen den
ganzen Körper (Choreatische Hyperkinesen)
- im weiteren Verlauf: Hypokinesie
Symptome
2. Neurologische Symptome
- Verlust der Kontrolle über die Zungen- und
Schlundmuskulatur
 Massive Sprech - und Schluckstörungen:
- Sprache wirkt abgehackt
- Laute werden explosionsartig ausgestoßen
- Sprache wird unverständlich
- erschwerte Nahrungsaufnahme
- Schluckprobleme können zu Erstickungsanfällen führen

Symptome

3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
- Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie)
- Konzentrationsstörungen
- Vergesslichkeit
- Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich
anzupassen nimmt ab
- Endstadium: Demenz
- sozialer Rückzug
Therapie

1.
2.
3.
4.
Eine kausale Therapie existiert bisher nicht
Medikamentöse Behandlung der Symptome
- Bewegungsstörungen: Neuroleptika
- Psychische Symptome:
- Angstzustände: Benzodiazepine
- Depressionen: Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI)
- Aggressivität: Neuroleptika
Physiotherapeutische, ergotherapeutische und logopädische
Behandlung
Kalorienreiche Ernährung
Psychotherapie
Therapieansätze
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
Zelltransplantation
Neuronale Stammzellen
Gentherapie
Angriffsziel: BDNF - Promotor
Literatur
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J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current
Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425
G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691
E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum
der Wissenschaft 2004, 1, 60
E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative
approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919
P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the
danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9
E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition,
McGraw-Hill Companies 2000
D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer Associates 2001, Sunderland
M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage, Springer Verlag
Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de
www.onmeda.de
www.wikipedia.de
http://edoc.mpg.de
http://www.stanford.edu

Die Huntingtonsche Krankheit