Willkommen zur
Diabetesassistentinnen-Ausbildung
CEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen
Frühjahr 2007
„Pathophysiologie – Metabolisches Syndrom“
Dr. med. Armin Sammler
Internist – Gastroenterologe – Diabetologe
Blutglukoseregulation und das
Auftreten eines Typ 2 Diabetes
Die weltweite Epidemie des Typ 2 Diabetes:
Betazellfunktionsstörung und Insulinresistenz
Globale Hochrechnungen für
die Diabetesepidemie: 2003–2025 (in Millionen)
48,4
58,6
23,0
36,2
39,3
81,6
19,2
39,4
7,1
15,0
43,0
75,8
14,2
26,2
2003 = 194 Millionen
2025 = 333 Millionen
Anstieg um 72 %
Sicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71
Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S.
Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der
globalen Erwachsenenpopulation, 1995-2025
350
1995
300
300
2025
Millionen
250
228
200
150
135
100
51
50
0
Weltweit
King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.
Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
72
Industrieländer
84
Schwellenländer
Die zugrunde liegenden Schädigungen:
Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung
Bewegungs
-armer
Lebensstil
Ernährung
Adipositas
Glukotoxizität
Genetische
Prädispositionen
↑ freie
Fettsäuren
Insulinresistenz (IR)
Betazellfunktionsstörung
Gestörte
Insulinantwort
Gestörte Insulinproduktion
und -sekretion
- Hyperinsulinämie
- Normale Glukosetoleranz
Versagen der Betazellen, die
IR zu kompensieren
IR + sinkende Insulinspiegel + gestörte Glukosetoleranz
Typ 2 Diabetes
Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.
Natürlicher Verlauf des Typ 2 Diabetes:
Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung
Gestörte
Glukosetoleranz
Insulinsekretion
Diabetes
Betazellfunktionsstörung
Normales Insulin
• Insulinresistenz
• Hyperinsulinämie
• Leichte postprandiale
Hyperglykämie
• Betazellversagen
• Postprandiale
Hyperglykämie
• Nüchternhyperglykämie
Postprandiale
Blutglukose
Normale Blutglukose
4–7 Jahre
Diagnosestellung
des Diabetes
Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.
Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, 771-789,
Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier.
Die Blutglukosekontrolle:
Ein komplexer Prozess
Insulin und Glukagon steuern die normale
postprandiale Blutglukoseregulation
mg%
140
Mahlzeit
120
Blutglukose
Insulin
Glukagon
100
Nach einer Mahlzeit
mU/ml
160
120
80
Insulin
40
Glukagon
130
Dieses Zusammenspiel
reduziert Blutglukoseanstiege nach einer
Mahlzeit auf ein Minimum
pg/ml
120
110
100
90
0
-60
0
60 120 180 240
Zeit (min)
Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.
Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.
Die Blutglukoseregulation ist ein Prozess, an dem
mehrere Organe beteiligt sind
♦ Zentrales Nervensystem
•
•
Nahrungsaufnahme & Sättigung
Hormonregulation
♦ Periphere Zielgewebe
•
•
Muskel: Glukoseaufnahme und
-Verwertung
Leber: Glukoneogenese
♦ Pankreas
•
•
Betazellen: Insulinsekretion
Alphazellen: Glukagonsekretion
♦ Verdauungssystem
•
•
Glukoseresorption
Inkretinhormone
Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.;
Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
Das endokrine Pankreas steuert die
Blutglukosehomöostase
♦ Überwacht ständig die Blutglukosekonzentration
♦ Produziert Hormone, die den Blutglukosespiegel verändern
• Insulin
• Glukagon
♦ Steuert die Hormonfreisetzung zur Aufrechterhaltung der
Blutglukosehomöostase
Die gestörte Insulinantwort
ist mit einer Nüchternhyperglykämie verbunden
Nüchternhyperglykämie > 150 mg/dl
Nüchternhyperglykämie 110–150 mg/dl
Normale Blutglukose
120
Plasmainsulin (mU/ml)
Blutglukose (mg%)
500
400
300
200
100
80
60
40
100
20
0
0
0,0 0,5 1,0
2,0
Zeit (Stunden)
3,0
0,0 0,5 1,0
2,0
Zeit (Stunden)
3,0
n=41
Reaven G, et al. Am J Med. 1976;60:80-88.
Nachdruck aus American Journal of Medicine. Vol 60, Reaven G, et al, Copyright 1976, mit Erlaubnis von Excerpta Medica Inc.
Patienten mit Typ 2 Diabetes haben höhere Nüchternblutglukosespiegel und höhere postprandiale
Blutglukosespiegel
Kontrollprobanden
Mahlzeit Mahlzeit Mahlzeit
II
III
I
Patienten mit Typ 2 Diabetes
Blutglukose (mg/dl)
400
300
Die Nüchternblutglukosespiegel
und die postprandialen Blutzuckerspiegel waren bei
Patienten mit Typ 2 Diabetes
signifikant höher p < 0,0001
200
100
0
600
1.000 1.400 1.800 2.200 2.600 3.000
Zeit (Stunden)
Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.
Blutglukose (mmol/l)
Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer
gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression
Orale Glukose
20
Kontrollprobanden
15
Patienten mit Typ 2 Diabetes
10
5
0
420
-60
Orale Glukose
0
60
120
180
Zeit (min)
75
Glukagon (f mol/l)
360
Insulin (p mol/l)
240
300
240
180
120
60
0
300
Orale Glukose
60
45
30
15
-60
0
60
120
Zeit (min)
180
240
300
-60
0
60
120
180
240
Zeit (min)
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.
Copyright © 1990 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 39, 1990; 1381-1390. Nachdruck mit Erlaubnis der American
Diabetes Association.
300
Gestörte erste Phase der Insulinsekretion
bei Typ 2 Diabetes
Kontrollprobanden
iv-Glukose
Patienten mit Typ 2 Diabetes
100
Insulinfreisetzung (mU/ml)
Insulinfreisetzung (mU/ml)
120
100
80
60
40
20
0
80
60
iv-Glukose
40
20
0
-40 -30 -20 -10
0
Zeit (min)
10 20 30
-40 -30 -20 -10
0
10 20 30
Zeit (min)
Porte D. Diabetes. 1991;40;166-180.
Copyright © 1991 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 40, 1991; 166-180. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes
Association.
Der natürliche Verlauf des Typ 2 Diabetes:
Eine fortschreitende Erkrankung
Der Typ 2 Diabetes ist eine fortschreitende
Erkrankung: 6-Jahresdaten der UKPDS
Konventionell
Chlorpropamid
Glibenclamid
Insulin
Metformin
9
HbA1c (Median %)
8
7
6
6,2% HbA1c Obergrenze des Normalbereichs
0
0
1
2
3
4
5
6
Zeit ab der Randomisierung (Jahre)
UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.
Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with
type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.
Die Betazellfunktion nimmt bei Patienten mit Typ 2
Diabetes im Zeitverlauf ab
100
Betazellfunktion (%)
80
Die Betazellfunktion
kann zum Zeitpunkt der
Diagnose bereits um
50 % reduziert sein
60
40
Die Betazellfunktion sinkt
im Zeitverlauf stetig um
etwa 6 % pro Jahr
20
0
-12 -10 -8
-6 -4 -2
0
2
4
6
Jahre ab der Diagnose
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
Nachdruck aus Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25,
Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.
Korrelation zwischen Betazellfunktion und
Insulinsensibilität
„Das hyperbolische Gesetz der Blutglukose“
Betazellfunktion
Normale Glukosetoleranz
Gestörte Glukosetoleranz
Diabetes
Insulinempfindlichkeit
Stumvoll M. Diabetologia. 2004;47:770-781.
Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags.
Die Aufrechterhaltung der Betazellmasse ist ein
dynamischer Prozess
Insulinpositive Zellen
(Betazellen)
Pankreasgang
♦ Dynamisches Gleichgewicht des
Betazellverlusts vs. Betazellneogenese
♦ Mit neuen Betazellen aufgefüllte
Inseln
♦ Replikation:
• Epitheliale Gangzellen
♦ Proliferation:
• Stamm- und Präkursorzellen
Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110.; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24:297-302.; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44:249-256.
Copyright © 2003 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 52, 2003; 102-110. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes
Association.
Die Hyperglykämie entsteht, wenn die Betazellarbeitslast
zunimmt und die Betazellreaktion abnimmt
Betazellarbeitslast
↑ Insulinresistenz
- Adipositas
- Fehlende körperliche
Bewegung
Betazellreaktion
+
↓ Insulinsekretion als
Reaktion auf erhöhten
Blutglukose
↓ Erste Phase der
Insulinreaktion
↑ Nahrungsaufnahme
↑ Nahrungsresorptionsrate
↑ Glukagonsekretion
- ↑ Glukosefreisetzung aus
der Leber
Hyperglykämie
Seely B, et al. In: Moller DE, Hrsg. Insulinresistenz. Wiley; 1993:187-252.; Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794.
Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf unter
Monotherapie oder unter alleiniger Diät
Sulfonylharnstoffe
Diät
Metformin
Betazellfunktion (%)
100
80
Die Abnahme der
Betazellfunktion
kann mit dem
Versagen dieser
Therapien
zusammenhängen,
eine strenge
Blutglukoseeinstellung zu
erreichen
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
Jahre
UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.; Turner RC, et al. JAMA. 1998;281:2005-2012.
Copyright © 1995 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 44, 1995; 1248-1258. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes
Association.
Gegenwärtige Medikamente zur Behandlung des
Typ 2 Diabetes
Pharmakologische Therapien bei Typ 2 Diabetes
1. Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas)
• Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide
2. Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und Fettgewebe)
• Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga
3. Beeinflussen die Insulinwirkung
• Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber)

•
Biguanide
↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe)
-Thiazolidinedione und Biguanide
4. Verlangsamen die Kohlenhydratresorption (Darm)
• Alphaglucosidase-Inhibitoren
Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes
Medikamentenklasse
Molekulares Ziel
Wirkort (e)
Nebenwirkungen
SU-Rezeptor/K+ ATPKanal
Pankreatische Betazelle
Hypoglykämie
Gewichtszunahme
Sulfonylharnstoffe
Meglitinidanaloga
Biguanide
Unbekannt
Leber
Muskeln
AlphaglucosidaseInhibitoren
Alphaglucosidase
Darm
Thiazolidinedione
(TZDs)
PPAR-gamma(-Agonist)
Insulin
Insulinrezeptor
Leber
Muskeln
Fettgewebe
Gastrointestinale
Beschwerden
Laktatazidose
Gastrointestinale
Beschwerden
Gewichtszunahme
Ödem
Anämie
Hypoglykämie
Gewichtszunahme
Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
Klinische Herausforderungen und zukünftige
therapeutische Ansätze
Zukünftige Therapien bei Typ 2 Diabetes
• Unzureichende postprandiale
Blutglukoseeinstellung
• Gewichtszunahme
• Erhöhtes Hypoglykämierisiko
• Spezielle Kontraindikationen
• Zunehmender Verlust der
Betazellfunktion
• Reduzieren
– die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkr.
– das mikrovaskuläre Risiko
• Verbessern
– die Insulinsekretion und -resistenz
– das Sicherheitsprofil
– niedriges Hypoglykämierisiko
– keine Gewichtszunahme
– keine anderen klinisch relevanten Nebenw.
• Wirken auf die Hyperglykämie
Gegenwärtige
Herausforderungen
– Nüchtern- und postprandiale Wirkungen
– Anhaltende Stoffwechseleinstellung im
Zeitverlauf
Zukünftige Medikamente zur Behandlung
des Typ 2 Diabetes
Die Inkretinhormone sind ein weiterer wesentlicher
Bestandteil der normalen Blutglukoseregulation
♦ Als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme setzt der Darm Peptidhormone in den
Blutkreislauf frei, die auf das Pankreas wirken
♦ Diese Hormone werden als Inkretine bezeichnet
• GLP-1
• GIP
♦ Inkretinhormone tragen zur Blutglukoseregulation bei durch:
• Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion
• Unterdrückung der Glukagonsekretion
• Regulation der Magenentleerung
• Regulation der Nahrungsaufnahme
Meier JJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005; 21(2):91-117.; Holst JJ, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-2.
Inkretinwirkung:
Intestinale Faktoren beeinflussen die Insulinsekretion
Orale Glukose
Intravenöse Glukose
120
Probanden ohne
Diabetes
Plasmainsulin (mU/ml)
Plasmainsulin (mU/ml)
120
80
40
0
Patienten mit
Diabetes
80
40
0
-1
0
1
2
3
4
Zeit (Stunden)
Mean (SEM)
Modifiziert nach Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.
-1
0
1
2
Zeit (Stunden)
3
4
Die GLP-1-Wirkungen sind beim Typ 2 Diabetes
glukoseabhängig
Placebo
GLP-1
180
90
0
-30 0
*
*
*
*
300
* *
*
Insulin (pmol/l)
Glukose (mg/dl)
270
PBO
GLP-1
PBO
GLP-1
200
*
100
60 120 180 240
Zeit (min)
n= 10; Mittelwert±SEM; *p < 0,05.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags © 1993.
* *
0
-30 0
* *
*
* *
60 120 180 240
Zeit (min)
Glukagon (pmol/l)
PBO
GLP-1
20
10
0
-30 0
*
* * *
60 120 180 240
Zeit (min)
Das therapeutische Potenzial von GLP-1 wird durch
seine schnelle Inaktivierung begrenzt
Schnelle Inaktivierung (DPP-IV),
Kurze Eliminationshalbwertszeit (ca. 1–2 min)
GLP-1 muss kontinuierlich verabreicht
werden (Infusion)
Unpraktisch für die Behandlung einer
chronischen Krankheit wie dem
Typ 2 Diabetes
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Gegenwärtige Ansätze auf GLP-1-Basis
zur Verbesserung der Blutglukose-Einstellung
♦ Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen (Inkretin-Mimetika)
•
DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate

•
Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1
Neue Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1 nachahmen

Exenatide
♦ Medikamente, die die Wirkung von endogenem GLP-1 verlängern
•
DPP-IV-Inhibitoren
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.
Entwicklung von Exenatide:
Ein Inkretin-Mimetikum
Exenatide (Exendin-4)
•
Synthetische Version des Speichelproteins
(in der Gila-Krustenechse nachgewiesen)
•
Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem
humanen GLP-1
– Bindet an bekannte humane GLP-1-Rezeptoren auf
Betazellen in vitro
– Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV
Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Human
Ort der Inaktivierung durch DPP-IV
Modifiziert nach Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Nachdruck aus Pharmacology of Exenatidee (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2
diabetes, 77-88, Copyright 2004, mit Erlaubnis von Elsevier.
Merkmale von GLP-1 versus Exenatide
GLP-1
Exenatide
Verstärkt die Glukose-abhängige Insulin-Sekretion


Hemmt übermäßig hohe Glukagon-Sekretion


Verlangsamt die Magenentleerung


Verringert die Nahrungsaufnahme und hemmt die
Gewichtszunahme


Stimuliert die Neogenese und die Proliferation von
Insulin-produzierenden Zellen bei Tieren



Resistent gegen Abbau durch DPP-IV
Plasma-Halbwertzeit nach s.c.-Injektion
<2 min
125-373 min
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830.
Große klinische Phase-3-Studien
♦ Exenatide versus Placebo
♦ Hinzugefügt zu maximal wirksamen Dosen von Metformin (MET) und/oder
Sulfonylharnstoff (SFU) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
•
MET (n=336)
• SFU (n=377)
• MET + SFU (n=733)
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Studiendesign der großen klinischen Phase-3-Studien
♦ Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multi-zentrische Studien
an Patienten mit Typ 2 Diabetes
♦ Keine Auswaschphase
•
Verabreichung von Exenatide oder Placebo subkutan vor dem Frühstück und dem
Abendessen
Screening
Exenatide
5 µg
Placebo- (0,02 ml)
Einleitung 2xtgl
0,02 ml
2xtgl
-4
Placebo
0,02 ml
2xtgl
0
Exenatide 5 µg (0,02 ml) 2xtgl
Exenatide 10 µg (0,04 ml) 2xtgl
Placebo 5 µg (0,02 ml) oder 10 µg (0,04 ml) 2xtgl
4
12
Zeit (Wochen)
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
24
30
Demographische Merkmale der Patienten in den
großen klinischen Phase-3-Studien
Placebo
2xtgl
5 µg
Exenatidee
2xtgl
10 µg
Exenatidee
2xtgl
n=483
n=480
n=483
58 / 42
55 ± 10
58 / 42
55 ± 10
59
59/ /41
41
55 ± 11
69 / 12 / 16 / 3
69 / 12 / 15 / 4
68 / 12 / 16 / 4
Gewicht (kg)
99 ± 24
97 ± 20
98 ± 20
BMI (kg/m2)
34 ± 5
33 ± 6
34 ± 6
HbA1C (%)
8,5 ± 1,1
8,4 ± 1,1
8,5 ±±1.1
1,1
8± 6
8±6
7±6
ITT
Gender, male/female
(%)
Geschlecht,
m / w (%)
Age (y)
Alter
(J)
Rasse
(%)
Race (%)
(weiß/schwarz/hispanisch/andere)
Diabetesdauer (J)
ITT combined; Mean (SD) unless otherwise specified
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Aufteilung der Patienten in den großen klinischen
Phase-3-Studien
Placebo
2xtgl
5 µg
Exenatidee
2xtgl
10 µg
Exenatidee
2xtgl
n=483
n=480
n=483
Abgeschlossen
351 (73%)
391 (81%)
383 (79%)
Abbruch
132 (27%)
89 (19%)
101 (21%)
Nebenwirkungen
3,3%
5,6%
8,9%
Verlust der
Stoffwechselkontrolle
7,2%
3,1%
1,9%
Aus der
Beobachtung gefallen
3,3%
2,9%
3,1%
Widerruf der Einwilligung
9,1%
5,2%
5,2%
ITT
ITT zusammengefasst; Mittelwert (SD) sofern nicht anders angegeben
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Exenatide senkte HbA1C und Gewicht:
Große (zusammengefasste) klin. Phase-3-Studien
Placebo 2xtgl
5 µg Exenatide 2xtgl
10 µg Exenatide 2xtgl
0,5
-0,5
0,1
0
 Weight (kg)
 HbA1C (%)
0
-0,5
-1
-1,5
-0,6
*
-0,9
*
-0,5
-1
-0,7
-1,5
-2
-1,4
*
-1,9
*
ITT-Daten nach 30 Wochen; N = 1446; Mittelwert (SE); *P<0,005; das Gewicht war ein sekundärer Endpunkt
Interne Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Häufige Nebenwirkungen in der großen klinischen
Phase-3-Studien
Zusammengefasste Ergebnisse der 30-wöchigen Phase-3-Studien zu Exenatide
Placebo
(n=483)
Übelkeit
5 µg Exenatide
(n=480)
10 µg Exenatide
(n=483)
18%
39%
48%
Hypoglykämie
8%
15%
25%
Diarrhö
6%
11%
15%
Erbrechen
4%
13%
13%
Kopfschmerzen
6%
10%
7%
Zitterigkeit
4%
9%
10%
Interne 30-Wochen-Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Zusammenfassung
♦ Die gegenwärtig verfügbaren Medikamente zur Behandlung des Typ 2
Diabetes weisen erhebliche Beschränkungen auf
♦ GLP-1 besitzt einige glukoregulatorische Wirkungen, die für die Behandlung
des Typ 2 Diabetes günstig sein könnten
•
Unpraktisch bezüglich der Dauerverabreichung
♦ Wirkstoffe, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen oder verstärken, sind
von hohem klinischem Interesse
Inkretinverstärkung
durch
DPP-4- Hemmung
Veränderte ß-Zell-Funktion bei
Typ-2-Diabetes
♦ Verschlechterte oszillatorische Insulinfreigabe
♦ Erhöhte Proinsulinspiegel
♦ Verlust der 1st-phase Insulinantwort
♦ Abnormale 2nd-phase Insulinantwort
♦ Progressiver Verlust an ß-Zell-Masse
Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al
Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.
Belfast Diet Study
Reduzierte ß-Zell-Funktion bei
stabiler Insulin Sensitivität in Typ-2-Diabetes
Insulin Sensitivität
Beta-Zell Funktion
80
60
HOMA % Beta
HOMA % Sensitivität
60
40
20
40
20
0
0
0
2
4
Jahre ab Diagnose
6
0
2
4
6
Jahre ab Diagnose
Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects
with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary
failure of diet therapy during years 5 to 7
HOMA=Homeostasis Model Assessment; data expressed as percentages of values in lean nondiabetic
reference population
Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.
GLP-1 und GIP als wichtige Inkretine
GLP-1
GIP
•
Synthese in L-Zellen im distalen Darm
(Ileum und Colon)
•
Synthese in K-Zellen im proximalen
Darm (Duodenum)
•
Stimuliert Glucose-abhängige Insulinfreisetzung
•
Stimuliert Glucose-abhängige
Insulinfreisetzung
•
Minimale Effekte auf die
Magenentleerung, keine signifikanten
Effekte auf Sättigung & Körpergewicht
•
Potentiell Stimulation der
Betazellproliferation & des
Betazellüberlebens (isolierte
Inselzelllinien)
Andere Effekte
• Hemmung der hepatischen
Glukoseproduktion durch Hemmung der
Glukagonsekretion (glukoseabhängig)
•
•
Hemmung der Magenentleerung,
Reduktion von Nahrungsaufnahme &
Körpergewicht
Stimulation der Betazellproliferation &
des Betazellüberlebens (Tiermodelle &
isolierte humane Inseln)
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:
531–544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158; Trümper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:1559–1570; Trümper A et al.
J Endocrinol. 2002;174:233–246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782–786.
Verminderter Inkretineffekt bei Typ 2
Diabetes
Type 2 diabetes (n=14)
Healthy controls (n=8)
Oral glucose (50 g/400 ml)
Normal
incretin effect
80
IR insulin (mU/L)
80
IR insulin (mU/L)
Isoglycemic intravenous glucose
60
40
20
*
* *
* * *
*
0
60
Diminished
incretin effect
40
* *
20
*
0
–10 –5
60
120
180
Time (min)
–10 –5
60
120
Time (min)
Incretin Levels
Incretin Actions
GLP-1
Decreased
Intact
GIP
Intact
Decreased
*p0.05 vs. respective value after oral load
IR=immunoreactive
Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
180
Meal Test Study
GLP-1-Spiegel
bei Typ-2-Diabetes erniedrigt
NGT (n=33)
Typ-2-Diabetes (n=54)
20
GLP-1 (pmol/L)
*
*
*
*
*
15
*
*
10
5
0
0
60
120
Zeit (Minuten)
*p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT
Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes.
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
180
240
Präklinik
GLP-1 erhöhte die Proliferation und hemmte die Apoptose von
ß-Zellen in Zucker Diabetic Rats
ß-Zell Proliferation
ß-Zell Apoptose
2.5
30
2.0
25
1.5
20
1.4-facher
Anstieg
(p<0.05)
3.6-fache
Abnahme
(p<0.001)
15
1.0
10
0.5
5
0
0
Kontrolle
GLP-1
Behandlung
Kontrolle
GLP-1
Behandlung
Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose
tolerance test. Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis.
Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
GLP-1 verlängert die Überlebenszeit von humanen
Langerhans` Inseln In Vitro
Kontrolle
GLP-1–behandelte Inseln
Day 1
Day 3
Day 5
Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Unter Behandlung
mit GLP-1 verlängerte
sich die
Überlebenszeit
humaner
Langerhans` Inseln in
vitro
Wirkung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP
Nahrungsaufnahme
glucoseabhängig
 Insulin
von Beta Zellen
(GLP-1 und GIP)
Darmtrakt
Pankreas
Freigabe von
Inkretin
Beta Zellen
Alpha Zellen
Insulin
erhöht die
periphere
Glucoseaufnahme
Blut
Glucosekontrolle
aktives
GLP-1 and GIP
 Glucagon
von Alpha Zellen
(GLP-1)
glucoseabhänhig
Erhöhtes Insulin
und veringertes
Glucagon
reduziert die
hepatische
Glucosefreigabe
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Rascher enzymatischer Abbau der Inkretinhormone
durch Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)
C
Cell membrane
Cytosol
• DPP-4 ist eine Serinprotease der Prolyl Oligopeptidase
Enzym Familie, die in 2 Formen vorkommt:
– Membrangebunden
– Im Plasma gelöst
Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100;
Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.
DPP-4-Hemmung erhöht die Spiegel der biologisch
aktiven Inkretine
GLP-1 und GIP
Mahlzeit
Intestinale
GIP und GLP-1
Freigabe
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
DPP-4 inhibitor
DPP-4
Enzym
Schneller Abbau
(Minuten)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GIP und GLP-1
Wirkungen
Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
DPP-4-Hemmung erhöht im Tierversuch Insulingehalt
und Masse der Betazellen
HFD/STZ diabetic mice were treated with vehicle, des-fluoro-sitagliptin
(des-F-sitagliptin), or glipizide. Pancreatic sections from various groups of
HFD/STZ mice and nondiabetic control mice were stained with anti-insulin
antibody or anti-glucagon antibody. (A) Shown are images with the overlay
of the insulin (green) and glucagon (red) staining
Mu J et al., Diabetes 55: 1695-1704, 2006
(B) Insulin-positive -cell-to-total islet area ratio was
also measured from these images. (C) Pancreata from
separated groups of animals of this study were
collected, weighed, and used to measure insulin
content after acid ethanol extraction. *P < 0.01 vs. the
vehicle-treated group, n = 40 islets in each group.
Schmerzen
bei diabetischer Polyneuropathie
Neuropathische Schmerzen
♦
Ursache ist eine Schädigung Schmerz leitender oder Schmerz
verarbeitender Systeme im peripheren oder zentralen
Nervensystem1
♦
Neuropathischer Schmerz:
Endprodukt einer veränderten peripheren, spinalen und
supraspinalen Signalverarbeitung2
1. Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press)
2. Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59
Schmerzwahrnehmung – neuronale Strukturen
Kortex und andere Hirnstrukturen
Thalamus
Mesenzephalon (zentrales Höhlengrau)
Medulla oblongata (Raphekerne)
Hinterhorn des Rückenmarks
(Substantia gelatinosa)
Primäres sensorisches Neuron
Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Klingelzugmodell des Schmerzes
von Descartes
Modulation der Schmerzwahrnehmung im Rückenmark
Glycin*
Serotonin*
Noradrenalin*
GABA*
*Lokale Interneurone
*Absteigende
Hinterhornneuron
Enkephalin*
Substanz P
Neurokinin A
CGRP
Glutamat
afferente Schmerzfasern
Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Bahnen
Somatostatin
CGRP = Calcitonin
Gen Related Peptide
Schmerzmodulation –
Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA)
♦ Neuropathische Schmerzen sind mit
Absteigende Modulation  PAG kontrolliert
indirekt die Schmerzleitung in die Columna dorsalis
vermehrter Erregbarkeit und verminderter
Hemmung von aufsteigenden
Schmerzbahnen assoziiert
ACC
♦ Absteigende Bahnen modulieren
T
H
aufsteigende Signale
♦ NA und 5-HT sind wichtige Neurotransmitter
der absteigenden hemmenden
Schmerzbahnen
PAG
♦ Die gesteigerte Verfügbarkeit von NA und 5-
Amygdala
DLPT
HT kann die Schmerzhemmung zentral
fördern
Aufsteigende Schmerzbahnen
Schmerzhemmung
RVM
Dorsal
Horn
Schmerz
leitendes
Neuron
Fields HL, et al. Ann Rev Neuro. 1991; 14:219-245.
Fields HL, et al. Textbook of Pain. 4th ed.1999; 310.
ACC: anteriorer cingulärer Cortex
PAG: periaqueductal gray (5-HT)
DLPT: dorsolateral pontine tegmentum (NA)
RVM: rostroventral medulla (5-HT)
T: Thalamus
H: Hypothalamus
Ursachen peripherer neuropathischer Schmerzen
Verletzung peripherer Nerven durch z. B.
♦
mechanische (z. B. Trauma)
♦
metabolische/endokrine
(z. B. Diabetes, Alkohol, Vit.-B12-Mangel, Hypothyreose)
♦
toxische (z. B. Blei, Vincristin)
♦
entzündliche/immunologische (z. B. Borreliose)
Ursachen
Nix WA, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Epidemiologie diabetische Polyneuropathie
♦
Die diabetische Neuropathie wird,
neben der alkoholtoxischen, als
die häufigste Neuropathieform der
westlichen Industrieländer angesehen1
♦
Prävalenz diabetische Polyneuropathie: 25 %2
1. Hopf HC et al, Neurologie in Praxis und Klinik, Thieme Verlag 1999
3. Daousi C. et al, Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004
2. Ziegler D et al, EASD 2005
Diabetische Polyneuropathie
 Die diabetische Polyneuropathie ist eine
klinisch-manifeste oder subklinische
Erkrankung der peripheren Nerven, die
infolge Diabetes mellitus ohne andere
Ursachen auftritt
auftritt.
 Es bestehen Assoziationen mit
Diabetesdauer, Diabeteseinstellung
(Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie
und Nephropathie, Hypertonie,
Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin
Nikotin.
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Reiners K, Haslbeck M, Der Diabetologe 2, 2006, 2:92-103
Mehrere Stoffwechselprozesse können zur diabetischen
Polyneuropathie beitragen
Diabetes
Hyperglykämie
PKC-
Oxidativer Stress
Direkte Neurotoxizität
Glykolisation
Vaskulopathie/Ischämie
Diabetische Neuropathie
Modifiziert nach Boulton AJM, et al. Diabetes Care 2004;27:1458-1486.
Polyolstoffwechsel
Symptome und Befunde der diabetischen
Polyneuropathie
Distal-symmetrische sensomotorische
Polyneuropathie ist die häufigste
Manifestationsform
Symptome
Befunde
 Taubheit oder Gefühllosigkeit
(eingeschlafen oder das
Gefühl eines Sockenbündels
unter den Zehen)
 Kribbeln/Prickeln
 Dumpfer Schmerz
 Brennender Schmerz
 Stechender Schmerz
 Ungewöhnliche Sensiblität
und Empfindlichkeit bei
Fußberührungen (Allodynie)
 Reduziertes
Vibrationsempfinden
 Abgeschwächter
Patellarsehnenreflex und
Achillessehnenreflex
 Reduzierte schützende
Empfindungen wie Druck,
Hitze und Kälte, Schmerz
 Verminderte Fähigkeit, die
Position von Füßen und
Zehen wahrzunehmen
Symptome und Anzeichen
steigern sich mit der Zeit
von distal nach proximal
Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei
Diabetes mellitus – NDS
Neuropathie Symptom-Score (NSS)
Symptomatik Fuß/Unterschenkel
Brennen, Taubheitsgefühl, Parästhesien  2
Schwächegefühl (Ermüdung, Erschöpfung),
Krämpfe, Schmerzen
1
Lokalisation
Füße oder
Unterschenkel oder
andere Lokalisation
2
1
0
Exazerbation
nachts vorhanden oder
tagsüber und nachts vorhanden
oder nur tagsüber vorhanden
Patient wird durch Symptome
aus dem Schlaf geweckt
2
2
2
2
Besserung der Symptome beim
Gehen oder
Stehen oder
Sitzen bzw. Hinlegen
Gesamtscore:
2
1
0
Punkte
Bewertung:
3–4 = leichte Symptome
5–6 = mäßige Symptome
7–10 = schwere neuropathische Symptome
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei
Diabetes mellitus – NDS
Neuropathie Defizit-Score (NDS)
Achillessehnenreflex
Reflexe:
normal
abgeschwächt
fehlend
Seite
links rechts
0
0
1
1
2
2
Vibrationsempfinden1
Normwerte siehe rechts
bei: „Einfache neurologische Untersuchungsmethoden“
Messung am Fußrücken [1. Metatarsale distal]
normal
abgeschwächt/fehlend
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
Schmerzempfindung
Messung am Fußrücken
normal
abgeschwächt/fehlend
Temperaturempfindung
Messung am Fußrücken
normal
abgeschwächt/fehlend
Gesamtscore:
Punkte
Bewertung:
3–5 = leichte neuropathische Defizite
6–8 = mäßige neuropathische Defizite
9–10 = schwere neuropathische Defizite
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Die diabetische Polyneuropathie bleibt
häufig unentdeckt
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
keine PNP
mittelschwere PNP
schwere PNP
Endokrinologen
Nicht-Endokrinologen
% der Ärzte, die eine korrekte Diagnose stellen
Herman & Kennedy, Diabetes Care 2005; 28: 1480-1
Epidemiologie schmerzhafte diabetische Polyneuropathie
Prävalenz von Schmerzen im Rahmen der diabetischen
Polyneuropathie: 16 %
12,5 % der Patienten haben ihrem Arzt nie Schmerzen mitgeteilt
39,3 % wurden nie wegen der Schmerzen behandelt
Daousi C. et al., Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004
Klinisches Bild neuropathischer Schmerzen
♦
♦
♦
♦
♦
♦
Parästhesien/Dysästhesien
Hyperpathie
Brennende Spontanschmerzen
einschießende Schmerzattacken
Dauerschmerzen
evozierte Schmerzen: Hyperalgesie/Allodynie
Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003
Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59
Charakteristika der Schmerzen bei PNP
brennend
80
elektrisch scharf
% Patienten
64
60
54
54
dumpf
50
kribbelnd
49
40
20
0
n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)
Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128
Lokalisation der Schmerzen bei DPNP
Fußrücken
54 %
Zehen
67 %
Fußballen
69 %
Hände
39 %
Füße
96 %
Fußsohle
37 %
n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)
Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128
Ferse
32 %
Charakteristika der schmerzhaften PNP
Schmerzen und
Dysästhesien
insbesondere
in Ruhe und Nachts
(“burning feet” bei
Bettwärme)
Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005, in: Leitlinien für Diagnostik
und Therapie in der Neruologie, Hrgs. HC Diener, Aufl.2005
Schmerzhafte diabetische Neuropathie
senkt die Lebensqualität
Modified Brief Pain Inventory (BPI) score  5
n = 105 mit schmerzhafter DN
[% der Personen mit substantieller Beeinträchtigung]
100
80
Lebensfreude
58
60
%
Schlaf Mobilität
57
57
Soziale
Freizeit- Aktivitäten
Arbeit aktivitäten
Allgemeine
56
57
Aktivität
51
48 Stimmung
40
20
0
Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128
43 Beziehungen
36
Therapiealgorithmen bei neuropathischen Schmerzen
1.
Therapie der zugrundeliegenden Ursache
2.
Erzielung einer vollständigen oder zumindest teilweisen Analgesie durch
pharmakologische und nicht-pharmakologische Methoden
3.
Verbesserung der Schmerzbewältigung durch supportive psychologische
Therapieverfahren
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59
Erfassung der Schmerzintensität
VAS
= Visuelle
Analogskala
NRS
= Numerische
Ratingskala
(Likert Skala)
Bei chronischen Schmerzen bedeutet eine Reduktion der Schmerzen um
30 % eine klinisch relevante Verbesserung; eine Reduktion um 50 %
korreliert mit der Patienteneinschätzung „sehr viel besser“.1
1) Rowbotham MC, 2001, Pain, 94:131-132.
Symptomatische, pharmakologische
Behandlungsmöglichkeiten (1)
♦
♦
♦
♦
♦
Antidepressiva (z. B. Trizyklika, SNRIs*, SSRIs*, SSNRIs*)
Antikonvulsiva (z. B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Oxcarbazepin,
Lamotrigin)
Opioide (Tramadol, Oxycodon)
-Liponsäure
lokale Therapeutika (Capsaicin)
Nicht alle Wirkstoffe sind zur
Schmerzbehandlung zugelassen!
* SNRI = selektiver Noradrenalin- (NA) Wiederaufnahmehemmer
* SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
* SSNRI = selektiver Serotonin- und NA-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Duloxetin
Nach Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press)
Nach Sarholz M, Assion HJ, Psychopharmakotherapie 2005; 12:77-82
Symptomatische, pharmakologische
Behandlungsmöglichkeiten (2)
Symptomatische Schmerztherapie
Medikamentöse Behandlung1
Antidepressiva z. B. Amitriptylin,
Clomipramin, Imipramin (TCA),
Duloxetin (SSNRI)
Antikonvulsiva z. B. Carbamazepin2,
Gabapentin2, Pregabalin
Antioxidantien Alpha-Liponsäure,
intravenös
Opiode z. B. Tramadol, Oxycodon
Praxis-Leitlinien
Diabetische
Neuropathie
1
Es werden nur in Deutschland zugelassene Pharmaka angegeben
2 Einschleichende Dosierung beachten
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005
Krankheitsbild – Zusammenfassung
 Diabetes-Patienten leiden langfristig an
zahlreichen Folgeerkrankungen, darunter an
sensiblen Polyneuropathien
 Schmerzempfindungen unterschiedlichster
Art, Ausprägung und Dauer treten im Rahmen
diabetischer Polyneuropathien häufig auf
 Pharmakotherapeutisch sind zahlreiche
Angriffspunkte möglich; auch Antidepressiva
sind für die Behandlung von Bedeutung
...Blutzuckersenkende Medikamente
Insulinsensitizer vom „ Gliazontyp „
als Ausblick : Regulation über den PPARγ-Rezeptor
PPARγ
Muskel
Glukoseverwertung
PPARγ
Thiazolodindione
Fettgewebe
PPARγ
Leber
Fettspeicherung 
Reduzierte Lipolyse 
Freie Fettsäuren 
Hepatische Glukoseaufnahme 
Hepatischer Glukoseausstoss 
Euglykämie
Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG
Vertreter der Glitazone
♦ Avandia
(Rosiglitazone)
♦ Actos
(Pioglitazone)
Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG
Alle genannten Medikamente können nach
Nutzen-Risiko-Abwägung auch mit Insulin
kombiniert werden
Voraussetzung einer
guten, normnahen
Stoffwechselführung
( Glukose / Fett ) bleibt
die adäquate Ernährung
und
körperliche Aktivität
Ohne Einhaltung bestimmter Ernährungsregeln
auch unter innovativen Medikamenten kein
Erreichen der Behandlungsziele!
Behandlungsziele:
Blutzuckertagesprofile und HbA1c
im definierten Bereich
Schulung
mit Schwerpunkt Ernährung
als Hauptsäule der Behandlung des
Diabetes
Das Endocannabinoid-System
1. Was sind Endocannabinoide und
Cannabinoid-Rezeptoren?
2. Rolle des Endocannabinoid-Systems in
der Kontrolle der Energiebilanz
3. Blockade des Cannabinoid-Rezeptors CB1
bei kardiometabolischem Risiko
1. Was sind Endocannabinoide
und Cannabinoid-Rezeptoren?
Eigenschaften der Endocannabinoide
• sind fettlöslich
• werden « bei Bedarf » synthetisiert
• wirken lokal (parakrin und/oder autokrin)
• werden schnell wieder abgebaut
• wirken als retrograde Neurotransmitter im Nervensystem
2. Rolle des EC-Systems in der
Kontrolle der Energiebilanz
Rimonabant und die Aufnahme von Sucrose
Rimonabant
Sucrose
Stückchen
(/Ratte)
Kontrolle
3,1  0.4
0,3 mg/kg
2,1  0.2
1,0 mg/kg
1,6  0.2**
3,0 mg/kg
1,0  0.4**
**p<0,01
Arnone M et al,
Psychopharmacology 1997;132:104–106
 CB1-Blockade verringert Verlangen nach Genussnahrung
Das EC-System und
der Hypothalamus
Beobachtungen:
1. CB1-Aktivierung induziert Hunger und Essen
2. EC-System ist überaktiviert bei Fettleibigkeit
Ergo:
CB1-Blockade als vielverspechender
therapeutischer Ansatz
 CB1-Blockade
beeinflusst metabolische
Prozesse in peripheren Geweben !
Das EC-System und die
Adipozyten
CB1-Blocker Rimonabant stimuliert die
Adiponektin-Produktion in Adipozyten
Bensaid M et al. Mol Pharm 2003;63:908–914
• Adiponektin: Fettgewebe-spezifisches, im Blut
zirkulierendes Protein (= Adipokin)
• Zentraler Regulator des Fett- und Zuckerstoffwechsels
Erhöhte Adiponektin-Mengen:
 bessere Insulinsensitivität,
 hemmt Atherogenese
3. Blockade des CB1-Rezeptors bei
kardiometablischem Risiko
Effekte einer Überaktivität des EC-Systems
Übermaß an Nahrung
→ Fettleibigkeit
Überaktivität des EC-Systems
Multiple Wirkorte
Adipozyten, Leber, GI-Trakt
 Fettakkumulation,  Hunger





Insulinresistanz
Ruheglukose
Adiponektin
HDL-C
Triglyceride
Nucleus accumbens
 Motivation zu essen
Hypothalamus
 Appetit
Erhöhte
Nahrungszufuhr
Multiple Wirkorte und Effekte der CB1-Blockade
Wirkort
Mechanismen
Behandelt
Nucleus Accumbens
Hypothalamus
 Essen
Körpergewicht
Intra-abdominale Adipositas
Adipozyten
 Futile cycles
Lipolyse
Adiponektin
Leber
 Lipogenese
Dyslipidemie
Insulinresistenz
Gastrointestinal-Trakt
 Sättigungssignale
Körpergewicht
Intra-abdominale Adipositas
Muskeln
 Glucoseaufnahme 
Energieverbrauch
Insulinresistenz
Di Marzo et al 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005;
Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005; Jbilo et al 2005

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Körpergewicht Dyslipidemie
Insulinresistanz
Ich bedanke mich für
Ihre Aufmerksamkeit.
Unter www.ddg-saar.de steht der Vortrag
zum Download bereit

Vorträge