Pathophysiologie der Sepsis
Sylvia Knapp
Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien
Infektion, Sepsis & SIRS
Pathophysiologie der Sepsis
Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517
Ausgangspunkt- primäre Infektion & Sepsis
Wheeler, N Engl J Med 1999
Entzündungsmodulation bei Sepsis
Lokalisierte Infektion
Lokale Entzündung
unterstützt ‘host defense’
Gestörte bakterielle
Clearance
Kompensatorische
Mechanismen
Reduktion der
systemischen
Toxizität
Fulminante Sepsis
Systemische Entzündung
erhöht die Mortalität
Anti-inflammatorische
Zytokine (anti-TNF)
Schädlich
Immunparalyse
Mangelhafte Entzündung
prädisponiert für
nosokomiale Infektionen
Potentielle, pathopysiologische Anatzpunkte zur
Beeinflussung der Sepsis
Bacteria
PRR (e.g. TLRs)
Coagulation system
Innate immune cells
Complement
(e.g.C5a)
Early inflammatory
Mediators (e.g. TNF, IL-1)
Late inflammatory
Mediators (e.g. HMGB-1)
Septic Shock
Wie beginnt die Immunantwort / Entzündung?
Toll-like Rezeptoren
Gram+ Bakterien
LTA
Gram- Bakterien
Viren
PGN
Lipopeptid
Zymosan
CD14
Flagellin dsRNA
CpG
LPS
LAM
TLR2
CD14
TLR6
TLR4
TLR5
Imiquimod
TLR3
TLR9
TLR7
???
TLR8
TLR10
TLR1
MyD88
IRAK
TRAF6
NFkB
Proinflammatorische Zytokine
Zellwand Gram-positiver Bakterien
Toll-like Rezeptor 2 (TLR2)
Lipoteichonsäure
Peptidoglykan – Teichonsäure
Lipoprotein
TLR2-blocking Antikörper reduziert die
Entzündungsantwort gegen Gram+ Bakterien
control
LPS
Pam3CSK4
Bacillus subtilis
LPS: Lipopolysaccharide
LTA: Lipoteichoic Acid
TNF-
pg/ml
15000
10000
wt
TLR2-/-
5000
*
0
Co
LPS
LTA
*
S.pneu
wt
TLR2-/NF-B/p65 nuclear translocation
Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132
Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473
Anti-TLR2 verbessert Überleben bei
Gram+ septischem Schock
+1h: T2.5
0.5 – 1mg T2.5
-0.5h T2.5
0.25mg T2.5
Wild type
Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132
TLR2-/-
Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473
S. pneumoniae Pneumonie in TLR2-/-:
Kein Einfluss auf Überleben
Überleben
Lunge: Bakterien
100
12
50
100
25
0
1
2
3
4
5
6
105 CFU
75
7
8
9
12
log CFU/ml lung
5x103 CFU
CFU/ml lung
75
% survival
% survival
inoculum:
8
4
4
inoculum:
5x103 CFU
10
50
d post inoculation
wt
TLR2-/-
8
wt
TLR2-/-
TLR2-/-
48h
6h
25
wt
105 CFU
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
d post inoculation
Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132
Acinetobacter Pneumonie: TLR2 hemmt
bakterielle Clearance via reduziertem PMN Einstrom
8
35000
6
5
4
*
3
4h
Wt
24h
44h
25
*
28000
MPO g/ml lung
*
7
MIP-2 pg/ml lung
log CFU/ml lung
9
21000
14000
7000
0
Wt
TLR2 -/-
*
20
15
10
5
0
Wt
TLR2 -/-
TLR2-/-
Knapp et al. AJRCCM 2006
Entzündungsmodulation via TLR2
Lokalisierte Infektion
Lokale Entzündung
unterstützt ‘host defense’
Kein Einfluss auf
bakterielle Clearance
Kompensatorische
Mechanismen
Anti-TLR2
Reduktion der
systemischen
Toxizität
Fulminante Sepsis
Systemische Entzündung
erhöht die Mortalität
Kein Einfluss
Immunparalyse
Mangelhafte Entzündung
prädisponiert für
nosokomiale Infektionen
Disseminated Intravascular Coagulation
(DIC) und Sepsis
Levi. NEJM 1999; 341:586
Konsequenz der DIC
Levi M. NEJM 1999; 341:586
Angriffspunkte von aktiviertem Protein C
VIIIa
IXa
Tissue
factor/VIIa
Inhibition
der TNF
Produktion
Inhibiert
‘rolling’
APC
PAI-1
Va
Xa
APC
Thrombin
Tissue
factor/VIIa
TAFI
Fibrin
Profibrinolytisch
Hemmt die
Gerinnung
Long-term survival – APACHE II score
Treatment effect depends on severity of illness
n.s.
52.1%
41.3%
n.s.
P=.002
Significantly improved hospital survival
No difference in long-term survival
45.6%
33.8%
P=.001
Significantly improved long-term survival
when APACHEII >25 at baseline
Angus DL et al. Crit Care Med 2004, 32:2199
Rh APC improves outcome in Severe
Community Acquired Pneumonia (CAP)
% survival
80%
68.2%
67.1%
61.2%
35,6% mit severe CAP
Laterre et al. Crit Care Med, 2005; 33:952
Thrombomodulin (und damit aPC) hat keinen Einfluss auf
Pneumokokken- oder Klebsiellen-Pneumonie
S. pneumoniae
Klebsiella
Thrombomodulin (TM): membrane protein that forms complexes with thrombin
Thrombin-TM complex converts Protein C to activated Protein C (facilitated by EPCR)
TM and EPCR
Rijneveld, A. W. et al. Blood 2004;103:1702
Verschiedene Erreger …. Sepsis
Genexpression bei Gram+ bzw. Gram- Infektion
Feezor et al. Clin Inf Dis 2005, 41: S427
Zytokin-Dynamik bei Endotoxämie
IL-10
TNF
IL-6
IL-8
5000
600
3000
400
2000
200
1000
time (h) after LPS iv
4ng/kg LPS i.v.
9
8
6
4
3
2
1
0
0
0
pg/ml IL-10
pg/ml
4000
800
Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie
Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032
Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie
Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032
www.gluegrant.org
Anti-inflammatorische Mediatoren
Pseudomonas (nosokomial)
S. aureus
Pseudomonas (CF)
E. coli
Pro-inflammatorische Mediatoren
Zukunft:
Individualisierte, Patienten-bezogene Diagnose & Therapie
•
•
1. “Bedside tests”
– Infektion oder SIRS?
– Phase: Hyper- or Hypoinflammation?
– Erreger?
– Grunderkrankung?
2. Anti- or pro-inflammatorische Therapie?

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