Universitätsklinikum S-H
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Medizinische Klinik I
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Repetitorium Innere Medizin
Endokrinologie
Hypophyse-Nebenniere-Gonaden
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Hypothalamus: „Liberine“
Hypophyse: „Tropine“
Erfolgsorgane: „Hormone“
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Hypothalamus: „Liberine“
CRH, TRH, GHRH, GnRH,Dopamin
Hypophyse: „Tropine“
ACTH, aMSH, TSH, GH, LH/FSH, PRL
Schilddrüse:
Thyroxin, Kalzitonin, PTH
„Hormone“
(im herkömmlichen Sinn)
Nebennieren
-Rinde:
-Mark:
Gonaden:
Gluko-/Mineralokortikoide
Adrenalin, Noradrenalin
Östrogene, Testosteron
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Regelkreis-Beispiel
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Ziel:
Krankheiten auf
Schilddrüsenhormone
Ebenen oberhalb
im Blut
TRH
des Erfolgsorganes:
unverändert
„sekundär“ bzw. „tertiär“
TSH
Krankheiten auf
Also:
Ebene des Erfolgsorganes:
Wenn T3, T4 steigen:
„primär“, z. B. Hypothyreose
TRH u. TSH gesenkt!
T3, T4
(und umgekehrt)
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1 Lakto-/Gonadotrope Achse
2 Kortikotrope Achse
3 Somatotrope Achse
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Prolaktinom
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Prolaktinom
I Epidemiologie
• Häufig: Prävalenz: 100/100.000?, post mortem: bis zu 10% Mikroprolaktinome!
• häufigstes funktionell aktives Hypophysenadenom
• Frau > Mann
• Diagnose-Max.: zwischen 20. u. 60. LJ
• In 20 % assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000),
• bei MEN I: häufigster Hypophysentumor (60 %, s. auch bei Akromegalie)
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Prolaktinom
II Symptome und Zeichen
Lokal
• Kopfschmerz
• Gesichtsfelddefekte
• Hirnnervenlähmungen
Systemisch:
• Amenorrhö und Galaktorrhö: > 80%!
• verminderte Libido
• Infertilität, Impotenz
• Gynäkomastie
• Osteoporose
• Gewichtszunahme
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Prolaktinom
III Labordiagnostik
• Entscheidend: Prolaktinspiegel (erst > 100 ng/ml sehr wahrscheinlich)
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Häufige Ursachen einer Hyperprolaktinämie
Medikamente:
Dopamin-Rez.-Antagonisten (MCP, Haloperidol)
Antidepressiva (trizyklisch, MAO-Inhibitoren, SSRI)
Antihypertensiva (z. B. Verapamil, Methyldopa)
Opiate
Fibrate, Protonenpumpenblocker, H2-Antagonisten
Stoffwechsel:
Hypothyreose
Leber-/Nierenversagen
Stress
Sonstiges: Infiltrationen, Trauma, PCOS, Geschlechtsverkehr
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Besonderheiten der Labordiagnostik
Makroprolaktinämie:
falsch hohe Meßwerte durch „big prolaktin“ (glykosylierte Form),
Polyethylenglykol-Präzipitation im Labor erbitten, um „großes
Prolaktin“ zu eliminieren, wenn Klinik nicht plausibel!
Hook-Effekt:
bei extrem hohen Prolaktin-Konzentrationen werden AssayAntikörper „weggeangelt“, was zu falsch niedrigen Meßwerten führt:
Verdünnung der Proben bei klinischem Verdacht vom Labor fordern!
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Prolaktinom
IV Apparative Diagnostik
MRT
der Hypophyse
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Prolaktinom
V Therapie-I
Medikamentöse Therapie 1. Wahl: Dopamin-Agonisten
•
Senken Prolaktin und verkleinern Adenom in > 90 %
•
Therapie einschleichen, über Wochen steigern
•
Vergleich
Bromocriptin
Applikation
2x/d: 1,25 mg
WirsamkeitBromocriptin
Nebenwirkungen
<
mit
Cabergolin
1–2x/Woche: 0,25 mg p.o.
Cabergolin
Übelkeit, Hypotonie
wie links, aber geringer
hohe Dosis: Herzklappen?
Schwangerschaft
erprobter
weniger erprobt
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Effekt einer 6-monatigen Bromocriptin-Behandlung auf Prolaktinom-Größe
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Prolaktinom
V Therapie-II
Therapie 2. und 3. Wahl:
•
Transsphenoidale Chirurgie (Therapieresistenz, Makroprolaktinom)
•
Bestrahlung (nach verkleinernder Chirurgie zur Rezidivprophylaxe)
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Akromegalie
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Akromegalie
I Epidemiologie
• selten: Prävalenz: 4-7/100.000
• macht etwa 15% aller Hypophysenadenome aus
• gleichmäßige Geschlechtsverteilung
• Diagnose-Max.: zwischen 40. u. 60. LJ
• In 5% assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000!)
bei MEN I: zweithäufigster Hypophysentumor (30 %, nach Prolaktinom [60%])
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Akromegalie
II Symptome und Zeichen-1
Lokal
• Kopfschmerz
• Gesichtsfelddefekte
• Hirnnervenlähmungen
Systemisch: Haut/Muskuloskeletal/Organe
• Hyperhidrosis: 80%!
• Gesichtsschädelwachstum
• Gelenkschmerzen
• Karpaltunnelsyndrom
• Proximale Myopathie
• Organomegalie: Makroglossie, tiefe Stimme, Kolonpolypen etc.
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Akromegalie
II Symptome und Zeichen-2
Systemisch: Kardiopulmonal
• Linksherzhypertrophie
• Kardiomyopathie
• Hypertonus
• Schlafapnoe
Systemisch: Stoffwechsel
• Insulinresistenz
• Hypertriglyzeridämie
• Menses-Unregelmäßigkeiten, Galaktorrhoe
Wenn mit MEN I assoziiert:
• Hyperparathyreoidismus
• Gastrinom > Insulinom > Karzinoide > Glucagonom etc.
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Akromegalie
III Labordiagnostik
• Entscheidend: GH-Suppressionstest:
keine GH-Suppression <1ng/ml im oralen Glukosetoleranztest (75g)
• IGF-1 bestimmen: wenn hoch – auch direkt MRT möglich
(cave: altersabhängig, Assay-Schwankungen, normal: 70 – 400 ng /ml)
• GH-Messung nicht geeignet
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Akromegalie
IV Apparative Diagnostik
MRT der Hypophyse
Koronar:
Sagittal:
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Akromegalie
V Therapie-1
Ziel: Senkung von IGF1 < 1 ng/ml nach OGTT (ältere Assays)
3 Prinzipien (der bevorzugten Reihenfolge nach):
I.
Transphenoidale Chirurgie
II.
Medikamentöse Therapie
III. Strahlentherapie (Effekte u. NW z. T. erst nach Jahren!)
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Transsphenoidale Resektion
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Akromegalie
V Therapie-2
Medikamentöse Therapiestrategien
A Somatostatinanaloga: Octreotid/Lanreotid: s.c. täglich bis i.m. monatlich
B Dopaminagonisten: weniger wirksam: Cabergolin: p.o. 1 – 2 x wöchentl.
C GH-Rezeptor-Antagonist: Pegvisomant: s.c. täglich (ggf. kombiniert mit A)
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Cushing-Syndrom
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Cushing-Syndrom
I Epidemiologie
•
Exogen-iatrogen: am häufigsten: GC-Medikation: 10 Mio Amerikan.
•
Endogen: Selten: Prävalenz: 1-4/100.000?
•
F:M = 8:1 bei M. Cushing, ektop: umgekehrt 1:3
•
Maximum zwischen 20. u. 40. LJ
•
Ursache:
I)
~70%: Hypophysen-Adenom (eigentlicher M. Cushing),
II)
18% adrenal (10% Adenom, 8% Karzinom)
III)
12% ektop (Bronchial-Ca, Karzinoid)
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Cushing-Syndrom
II Symptome und Zeichen-I
Lokal
• Kopfschmerz
• Gesichtsfelddefekte
• Hirnnervenlähmungen
Systemisch: Haut/Muskuloskeletal
• Plethora:
80 %
• Osteopenie:
80 %
• Hirsutismus:
75 %
• Myopathie (prox.)
50 %
• Striae:
50 %
• Akne:
35 %
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Cushing-Syndrom
II Symptome und Zeichen-II
Systemisch: Stoffwechsel/Sonstiges
• zentrale Adipositas:
85 %
• Hypertonus:
75 %
• Menses-Unregelmäßigkeiten:
75 %
• Glukosestoffwechselstörung:
75 %
• Impotenz, Libidoverminderung:
65 %
• Stimmungsschwankungen, Psychose
65 %
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„Lemon on sticks“
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Cushing-Syndrom
III Labordiagnostik-I
1. Cushing-Syndrom?
Aufgabe 1: Hypercortisolismus sichern
Procedere:
Werte
Fahnden/Ausschluß:
„Sammeln“
1. Frage:
Ist es ein
Cushing-Syndrom?
a) normal: Stopp,
1) Cortisol
im kommt
24h-Urin:es her?
2. Wo
b) stark erhöht: Weiter,
positiv: 3-fach
↑, d. h. > 300später
µg oderwiederholen
c) Grau-Zone:
3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop?
2) Kurzer Dex.-Hemmtest: 1 bzw. 2 mg Dexamethason um 23h:
positiv: Cortisol morgens > 2µg/dl (1,4 zur ↑ der Sensitivität?)
3) Serum- oder Speichel-Cortisol nachts (midnight cortisol)
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Cushing-Syndrom
III Labordiagnostik-II
1.
Cushing-Syndrom?
Aufgabe 2: „Pseudo-Cushing“ (PC) ausschließen
(bei Depression, Alkoholismus, „einfacher“ Adipositas)

Langer Dex-Hemm-Test mit niedriger Dosis:
0,5 mg alle 6 h über zwei Tage: > 1,4 µg/dl (6 h nach letzter Gabe) → kein PC
bzw.

Ggf. Gold-Standard: Langtest mit anschließendem CRH-Test:
Ergebnis: > 1,4 µg/dl
(15 min nach CRH-Gabe, i.v. 2 h nach letzter Dex-Dosis): → kein PC
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Cushing-Syndrom
III Labordiagnostik-III
2.
Wo kommt es her?
ACTH supprimiert (normal 10 – 80 ng/l):
Adenom/Karzinom in Nebenniere sehr wahrscheinlich
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Cushing-Syndrom
III Labordiagnostik-IV
3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop?
Auswertungsprinzipien:
 im Dex-Langtest mit niedriger Dosis mit anschließendem CRH-Test:
 Wenn ACTH-abhängig vs. ektop:
1.
wenn ACTH
dabei >häufig
50 % ansteigt:
zentral,(>>
nicht
Bei ektoper
Produktion
höhere Spiegel
100ektop
ng/l),
2. Hypophysenadenom sensibler auf CRH-Stimulation und Dex-Suppression
 Im Hochdosis-Dex-Test (lang mit 2 mg oder kurz mit 8 mg):
3. Hypokaliämie: besonders bei ektoper ACTH-Produktion
wenn Cortisol dabei > 50%- 90% abfällt: zentral

Sinus petrosus inferior-Katheterisierung:
in seltenen Fällen zur endgültigen Sicherung
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Cushing-Syndrom
IV Apparative Diagnostik
CAVE MRT der Hypophyse:
• Falsch positive Befunde:
funktionell nicht aktives Inzidentalom: in 10 %!
• Falsch negative Befunde:
Hypophysen(mikro)adenome nicht erkannt: in 30 %!
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Cushing-Syndrom
V Therapie
Hypophyse (M. Cushing):
I Chirurgie: Transphenoidale Resektion
II Wenn erfolglos:
Bilaterale Adrenektomie (Nelson-Syndrom: 30%)
Radiatio
Medikamentös: Ketoconazol, Metyrapone, Etomidate
Ektop:
I Chirurgie: Thorakotomie o. a. in Abhängigkeit von Tumorlokalisation
II Medikamentös: metastasiertes Malignom
Adrenal:
I Uni-/bilaterale Adrenektomie
II Medikamentös (Mitotane (Lysodren® beim adrenalen Karzinom)
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Nebenniereninsuffizienz
(M. Addison)
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I Epidemiologie/Pathophysiologie:
• selten, Prävalenz: ~ 1/100.000?
• iatrogen (!), autoimmun, Blutung, Medikamente (Antimykotika), AGS,
Infektionen (Tbc, AIDS, akut: Waterhouse-Friderichson), Metastasen,
II Symptome u. Zeichen (oft ausgelöst nach Streß wie Infektionen, OP):
• Hypotonie, Erbrechen, Diarrhoe, Gewichtsabnahme, Anorexie,
Bauchschmerzen, Hypoglykämie, dunkle Pigmentierung, Psychose
III Labor u. Tests:
• Natrium ↓, Kalium ↑, Glukose niedrig
• ACTH-Kurz-Test: kein Cortisol-Anstieg > 20 µg/dl morgens
IV Therapie:
• chronisch: Hydrocortison 25 - 30 mg/d, ggf. Fludrocortison 0,1 mg/d
• akute Krise:
 Hydrocortison-Bolus u. -Perfusor: 100 – 200 mg/d
 Flüssigkeit (4 – 6 l 0,9 % NaCl/ 5 % Glucose)
 Grunderkrankung behandeln (z. B. Antibiose)
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Hyperaldosteronismus
(M. Conn)
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I Epidemiologie/Pathophysiologie:
• Bis zu 10 (-30!) % hypertensiver Patienten, „normokaliämisch“
• 70 % unilateral (F>M), biadrenale Hyperplasie, adrenales Karzinom
II Zeichen:
• Hypertonus
III Labor u. Tests:
• Aldosteron/Renin-Quotient: >30
• Ggf. Orthostase-Test zur Diff.-Diagnose:
 Adenom reagiert kaum, biadrenale Hyperplasie: Renin u. Aldo↑
IV Bildgebung:
• MRT, CT
V Therapie:
• Operation
• Medikamentös (Spironolacton, Eplerenon)
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Phäochromozytom
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I Epidemiologie:
• selten, 50 % erst post mortem entdeckt?
• 0.1 % der Hypertonus-Patienten, 10 % maligne, 10 % extra-adrenal
• 10 % familiär:
 MEN-II, Neurofibromatose, v. Hippel-Lindau-Syndrom
 Succinat-Dehydrogen.-Mutationen (Paragangliome)
II Symptome und Zeichen:
• Trias: episodischer Kopfschmerz, Schweißausbrüche, Herzrasen
• Sonstiges: Blässe, Angina pectoris, Bauchschmerz, (labiler) Hypertonus,
auch Hypotension (!), Hyperglykämie, Gewicht ↓, Fieber
III Labor:
• Metanephrine i. Plasma und 24 h-Urin ↑ (Meta.: > 400 µg, Normeta.: > 900 µg)
IV Bildgebung:
• MRT (ggf. Ganzkörper: Paragangliome!)
• MIBG-Szintigraphie
V Therapie:
• Adrenalektomie nach α- (Phentol.) und – danach! - β-Blockade (Propran.)
• bei Malignomen: Chemotherapie?
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
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Mukokutane Neurome bei MEN IIb
Forschungsgruppe
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Medizinische Klinik I
Substitution von Testosteron als Anti-Aging?
Aktuelle Studie: Nair et al., N Engl J Med 2006, 355:1647
• Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie über 2 Jahre:
• 29 Männer DHEA, 27 Testosteron, 31 Placebo; Frauen: 27 DHEA, 30 Plazebo
• Durchschnittsalter: 68 – 70, BMI 27-28
• niedrige Testosteron- (Männer) u. DHEA-S-Spiegel (Männer u. Frauen)
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
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Substitution von Testosteron als Anti-Aging?
• Endpunkte:
• Physical Performance: Aerobe Kapazität
• Body composition: Fettanteil
• Bone Mass Density: Osteodensitometrie
• Glukosetoleranz: Insulin, Glukose-Spiegel
• Lebensqualität: Fragebögen: (HSQ, SF-36)
Forschungsgruppe
Prof. Dr. J. Klein
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Androgen-Defizienz: Aktuelle Empfehlungen
Bei Männern:
• A: Testosteron-Spiegel nur bei Symptomen u. Befunden der Androgen-Defizienz
• B: Wiederholte Messung des Gesamt-Testosterons am Morgen
durch zuverlässigen Assay (Lipid-Chromatographie/Massenspektrometrie)
• nur wenn A und B auffällig: Therapie indiziert
(falls keine Kontraindikationen: z. B. PSA > 3ng/ml)
Bei Frauen:
• Androgen-Defizienz derzeit keine Diagnose
• derzeit keine Androgen-Langzeit-Therapie bei Frauen
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Kurzquiz - Rekapitulation
1 Was löst Schweißausbrüche aus?
2 Was löst Gewichtszunahme, was -abnahme aus?
3 Wo führt die „basale“ Hormonmessung nicht zur Diagnose?
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Entscheidend im Kontext endokriner Erkrankungen:
1 Dran denken ist der Schlüssel! – „eine endokrine Drüse kommt selten allein …“
2 „Klinik“:
A Symptome:
Konstellationen in funktioneller Systemanamnese!
B Zeichen:
versteckt, aber mitunter wegweisend!
3 Labor-Charakteristika: zirkadiane Rhythmik und dynamische Tests!
4 Apparative Diagnostik meist nur bestätigend!

Cushing-Syndrom - adipo