Qualitätsrezeptur –
individuelle Arbeitsvorlagen
Teil III
Holger Reimann
Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn
E-Mail: [email protected]
Grundsätze zur Inprozessprüfungen
• keine Herstellung ohne Prüfung
• Inprozessprüfungen wichtiger als abschließende
Inaugenscheinnahme
• nur nicht-zerstörende Prüfungen oder
Minimalentnahme oder Mehransatz berücksichtigen
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nur sinnvolle Prüfungen
Unterschiede zu Arzneibuchprüfungen
Verbindung von Inprozessprüfung und Validierung
standardisierte, PC-gestützte Ausführung
Beispiele für Inprozessprüfungen in der Rezeptur
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pH-Tüpfelung (Flüssigkeiten, Gele, Cremes?)
Tropfverhalten (orale Liquida)
Farbe (allgemein)
Klarheit (Liquida, Gele)
Beschaffenheit
(Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele)
Mikroskopische Feinheit/Homogenität
(Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele)
Gleichförmigkeit der Masse (Kapseln, Zäpfchen?)
Masse (Kapseln)
Integrität – Aussehen/Transparenz
(Zäpfchen, Vaginalzäpchen)
Blasendruck (Bakterienfiltration)
Homogenität und Wirkstofffeinheit bei Halbfesten:
Weder Mikroskop noch Auge sind ideal zur Prüfung
Ist das Mischverfahren geeignet?
Inprozessprüfungen bei Zäpfchen
Massegleichförmigkeit bei
Suspensionzäpfchen kein
Hinweis auf richtige Dosierung, wichtiger
sind Lichtundurchlässigkeit in Gießfolie
und ausreichender Rest in der Gießschale
Inprozessprüfungen bei Hartkapseln
Inprozessprüfungen sind eng verbunden mit der Validierung
(Schüttdichte, Kalibriervolumen),
Massegleichförmigkeit kann nicht-zerstörend geprüft werden.
Gleichförmigkeit der
Masse
< –5 %
Gleichförmigkeit der
Masse von Kapseln
–5 % – 0 %
0 % – +5 %
> +5%
„Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung
nach Kapselbrettverteilung?
zufällig gezogen
gesetzt
Nichtzerstörende
Hartkapselprüfung
(Standardabweichung) ist in
Holland seit Jahrzehnten im
Rezepturbetrieb Routine
AB-Test 2.9.40 – Gleichförmigkeit einzeldosierter
Arzneiformen (Gehalt oder Masse)
Der Massetest ist eigentlich ein Test auf Gehaltseinheitlichkeit, bei dem
angenommen wird, die Arzneistoffkonzentration im Füllgut sei einheitlich.
Aus den damit errechneten Einzelgehalten wird die Standardabweichung s
berechnet und geht neben Ist- und Sollgehalt additiv in die Formel ein
(Gehaltsabweichung und Streuung verknüpft). Etwas vereinfacht gilt:
AV = Sollgehalt – Istgehalt + k  s
Meist gilt:
AV10 = 98,5 – Istgehalt + 2,4  s10
AV30 = 98,5 – Istgehalt + 2,0  s30
Kriterien: Akzeptanzwert AV10  15 (n=30).
Ist AV10 >15, Berechnung des AV30 (n=30) mit kleinerem k; es muss gelten:
AV30  15. Und zugleich: kein relativer Einzelwert xi außerhalb der 75- und
125-%-Grenzen um Sollwert.
Inprozessprüfung, Übung, Validierung bei Hartkapseln
„Neuer“ Gehaltseinheitlichkeitstest 2.9.40 (Ph. Eur. 5.2 ff ):
• schwer zu erfüllende Forderung durch Mischparameter aus
– Streuung (Standardabweichung)
– Gehalt
– Stabilität
• Homogenität gewährleisten (srel < 2 %):
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Validierung, Lösemethode, sorgfältige Verreibung
gleichmäßige Befüllung (srel möglichst < 5 %):
Schmelzverfahren (Thalidomid, Dronabinol), gut fließfähige
Pulver, sorgfältige Verteilung auf dem Kapselbrett, Übung
Vermeidung von Mindergehalten (möglichst < 5 %):
nicht zu kleine Ansätze, Sorgfalt, ggf. keine raue
Reibschale, Produktionszuschlag?
Inprozessprüfung:
nicht zerstörend, Einzelwertabweichungen und/oder srel,
strenger als Test 2.9.40, EXCEL-Kalkulation (Vorlage)
Freie Individualrezeptur:
Triamcinolon-Chlorhexidin-Creme
Triamcinolon
0,1 %
Chlorhexidin
0,5 %
Nichtionische
hydrophile
Creme zu 30,0
Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?
– Triamcinolonacetonid 0,03 g ?
– Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ?
Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?
– Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g?
– Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g?
DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren?
– DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat
 frisch herstellen, Konservierung überflüssig
– Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG?
– erst Creme, Aufstockung in Schale?
– erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG?
– erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec?
– erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?
BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezepturund Defekturarzneimittel: nicht standardisierte Herstellungsvorschrift
... erfordert die genaue Überprüfung auf Plausibilität der
Zusammensetzung
aller
Bestandteile
...
Die
einzelnen
Herstellungsschritte und die individuellen betriebs- und
rezepturspezifischen Festlegungen, wie z. B. Auswahl der
geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, werden nach
Rücksprache mit dem diensttuenden Apotheker festgelegt und in
einer Herstellungsanweisung schriftlich fixiert. Im Wiederholungsfall
kann auf die schriftliche Herstellungsanweisung zurückgegriffen
werden, der Herstellende muss jedoch ... vor Beginn der
Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom
diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II
sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung
identischer Verordnungen entfallen.
Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen
zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem
Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.
BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezepturund Defekturarzneimittel: standardisierte Herstellungsvorschrift
Auch
wenn
die
Rezeptur
nach
standardisierten
Herstellungsvorschriften angefertigt wird, sind individuelle betriebsund rezepturspezifische Festlegungen, z. B. zur Ansatzgröße,
Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, zu
treffen. Aus diesem Grund muss der Herstellende vor Beginn der
Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom
diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II
sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung
identischer Verordnungen entfallen.
Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen
zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem
Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.
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Identifikationscode
Bezeichnung
Vorschriftenzitat
Einheitsformel
Bestandteile mit Qualität/Code
Ansatzmenge/Sollmenge, Ausbeute
Soll-/Ist-Einzelmengen
Visum: Einwaage (Rezeptar)
Inprozessprüfungen/Schrittkontrolle
sonstig Bemerkungen
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Verpackung
Haltbarkeit
Beschriftung
Datum/Visum: Ausführung
(Rezeptar)
• Datum/Visum:
Freigabe (Apotheker)
Weitere mögliche Eintragungen in Protokollvorlagen
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Reihenfolge
Zeitdauer
Geräteangabe
Reihenfolge
Zeitdauer
Geräteangabe
Sterilarbeit, Blutzubereitung etc.
Taraspeicher/-dokumentation
Arbeitsschutz
Waagentyp
Wägemodus
Geräteangabe
BtM
detaillierter Arbeitsschutz
detaillierte Berechnungen
Plausibilitätskontrolle (Dosis, Funktion der Bestandteile)
Arbeitsschutz in der Apotheke
Handlungshilfen der
Bundesapothekerkammer
Umsetzung der Gefahrstoffverordnung in
Apotheken
Stand der Revision: 18. April 2007
• keine arbeitssicherheitstechnischen
•
Anweisungen mehr im NRF
Ansprechpartner für Apotheken:
zuständige Landesapothekerkammern
BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und
Defekturarzneimittel
I Prüfung auf Plausibilität der Verordnung und
Anwendungsdauer des Arzneimittels
Prüfung der Verordnung auf:
- Therapiekonzept des Arztes verstanden?
- Art der Anwendung, ggf. Angaben zur Anwendungsdauer,
Behandlungszeitraum
- Applikation sinnvoll möglich; Dosierhilfsmittel erforderlich
- Dosierung der Wirkstoffe
- Therapeutisch sinnvolle Kombination mehrerer Wirkstoffe
- Bedenkliche Arzneimittel (§ 5 AMG)
- Stabilität der Zubereitung, Applikationsform
- Konservierung
- Kompatibilität der Bestandteile
- ggf. Gebrauchsanweisung und Anwendungshinweis für den
Patienten
Informationen für den Herstellenden dokumentieren:
- Fertigstellungstermin
- Verwendungszweck
- Prüfen, ob benötigten Ausgangsstoffe vorrätig sind, ggf. bestellen
Vorliegen einer ärztlichen
Verordnung oder einer Rezepturanforderung des Patienten
I Prüfung auf Plausibilität und
Anwendungsdauer
Verweis auf Leitlinie
zur Qualitätssicherung
- Maßnahmen bei Arzneimittelrisiken in der Apotheke
Ablehnung
- NRF-Dokumentationshilfe zur Nutzen-Risiko-Beurteilung zweifelhafter Rezepturen (NRF I.5)
Herstellung der Rezeptur
IX Durchführung der Inprozessund Endproduktkontrollen
Mängel beseitigen
Nachbesserung
möglich
Sind die Mängel
nachträglich zu
beseitigen?
Mängel festgestellt
Keine Mängel
festgestellt
Keine Nachbesserung
möglich
Bedenken konnten nicht
ausgeräumt werden
Bedenken konnten
ausgeräumt werden
Bedenken/Unklarheiten
bzw. unvollständige
Angaben
VIII-1 Abfüllung in das
Abgabebehältnis
(§ 13 ApBetrO)
Ansatz vernichten
Klärung möglich?
Bedenken
ausgeräumt?
Bedenken/
Unklarheiten
Rücksprache mit dem
Patient/Verordner
Vollständige Angaben,
keine Bedenken
II/III Hygieneplan und
Arbeitsschutzmaßnahmen
beachten
Verweis auf Leitlinie zur
Qualitätssicherung
- Hygienemanagement
IV/V Umsetzung in eine
Herstellungsanweisung
durch den Apotheker
VII/VIII Bereitstellung der
benötigten Materialien und
Festlegung des Packmittels
Verweis auf Leitlinien zur
Qualitätssicherung
- Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe
- Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel
- Wasser als Ausgangsstoff zur rezeptur- und
defekturmäßigen Herstellung
II Hygienemaßnahmen (Hygieneplan)
Gestaltung des Arbeitsplatzes
- Von mind. drei Seiten raumhoch abgetrennt, aber mind. gegenüber dem Kundenbereich der Offizin
- Im Labor Abgrenzung zu analytischen Arbeiten
- Leicht zu reinigende Wände, Oberflächen, Böden
Arbeitsorganisation
- Während der Anfertigung der Rezeptur keine fremden Tätigkeiten, Kunden nicht bedienen
- Geschlossene Systeme verwenden, wenn möglich
- Abfälle in geeigneten Behältern sammeln und tgl. entleeren
Hygieneplan für Betriebsräume, Geräte erstellen
Hygieneplan für Personal erstellen
III Arbeitsschutzmaßnahmen
- Gefährdungsbeurteilung
- Betriebsanweisung
- Unterweisung der Mitarbeiter
- Arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchung
IV Standardisierte Herstellungsvorschrift
Standardisierte Rezepturen, z. B. NRF
- Herstellung entspr. standardisierter Herstellungsanweisung
- Festlegung der einzelnen Arbeitsschritte aufgrund individueller
Besonderheiten und Bestätigung durch diensttuenden Apotheker
V Nicht standardisierte Herstellungsvorschrift
Nicht standardisierte Rezepturen
- Herstellungsschritte festlegen, nach Rücksprache mit diensttuendem Apotheker Herstellungsanweisung erstellen
- Im Wiederholungsfall auf Herstellungsanweisung zurückgreifen;
Festlegung der einzelnen Arbeitsschritte aufgrund individueller
Besonderheiten und Bestätigung durch diensttuenden Apotheker
VII Ausgangsstoffe
- Geprüfte und freigegebene Ausgangsstoffe (§ 11 ApBetrO)
- Stammzubereitungen
- Herstellungsgeräte
VIII Primärpackmittel
- Primärpackmittel mit Prüfzertifikat (§ 13 ApBetrO)
Inprozess- und
Endproduktkontrollen sind
ohne Mängel?
- Dokumentation
- „Vier-Augen-Prinzip“ beachten
IX Qualitätsprüfung der Rezeptur- und Defekturarzneimittel
Visuelle Prüfung, z. B. auf
- Gleichmäßige Beschaffenheit, Homogenität
- Physikalische Stabilität
- Teilchengröße
- Farbe
- Geruch
- Bei Mängeln oder Zweifeln Kollegen oder diensttuenden Apotheker hinzuziehen
VIII-1 Auswahl des Primärpackmittels
- Anwendungsorientierte Auswahl treffen
- Beachtung möglicher Inkompatibilitäten zwischen
Packmittel und Arzneimittel
- Abfüllung wasserhaltiger, halbfester Zubereitungen
vorzugsweise in Tuben oder Spenderdosen
- Abfüllung unkonservierter, wasserhaltiger, halbfester
Zubereitungen ausnahmslos in Aluminiumtuben oder
Spenderdosen
Verweis auf Leitlinie zur
Qualitätssicherung
- Prüfung und Lagerung der
Primärpackmittel
Keine Mängel
festgestellt
XII Kennzeichnung des
Abgabebehältnisses
(§ 14 ApBetrO)
XII Kennzeichnung der Rezeptur
- § 14 ApBetrO
- ggf. Arzneimittelwarnhinweisverordnung (AMWarnV)
- ggf. Gefahrstoffverordnung (GefStoffV)
- wichtige Gebrauchs- und Warnhinweise
- Angabe der Aufbrauchsfrist (Enddatum) nach NRF
- Konservierungsstoffe nach Art und Menge
IX Endkontrolle
IX Qualitätsprüfung der Rezeptur- und Defekturarzneimittel
- Kontrolle jeder Rezeptur durch den Apotheker
- Übereinstimmung der Herstellungsdokumentation mit
der Rezepturanforderung/Verordnung
- Kontrolle der Kennzeichnung
Endkontrolle ist ohne
Mängel?
Mängel
festgestellt
Keine
Nachbesserung
möglich
Rezeptur vernichten
Sind die Mängel
nachträglich
zu beseitigen?
Nachbesserung
möglich
Mängel beseitigen
Bereithalten der Rezeptur zur
Abgabe
Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur
Variablen
der Rezeptur (Ansatzmenge, Stärke,
Konservierung usw.) festlegen
Rezepturwaage
nach Ablesegenauigkeit und Höchstlast auswählen,
eventuell zusätzliche Hilfswaage
Besonderheiten bestimmter Bestandteile
(Faktorisierung, Rezepturkonzentrate, Teilansätze,
Fertiggrundlagen usw.) festlegen
Wägetechnik
(Zuwaage-, Tara- oder Differenzmodus) für jeden
Wägeschritt festlegen
Herstellungstechnik und Packmittel
(manuelles oder maschinelles Rühren,
Rolliertechnik usw.) auswählen, Ansatzgefäßmasse
schätzen
Sollwerte
für Display der Rezepturwaage für jeden
Wägeschritt notieren
Reihenfolge
für Verarbeitung und Wägung festlegen
Vier-Augen-Prinzip
befolgen: Arbeitsvorlage von zweiter sachkundiger
Person durchsehen lassen
Massen
aller Bestandteile berechnen
Ansatzgefäßmasse und Istwerte
notieren, Inprozessprüfungen und Endprüfung
während der Anfertigung protokollieren
zulässige Abweichung
in Gramm für jeden Bestandteil aus notwendiger
prozentualer Wägegenauigkeit berechnen
Freigabe
nach Inaugenscheinnahme der Rezeptur und
Durchsicht der Unterlagen durch Apotheker
Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur
Menge, Stärke,
Konservierung

Faktorisierung,
Grundlagen,
Konzentrate, Teilansätze

Mischtechnik und
Behältnis

zulässige Abweichung
(aus prozentualer
Genauigkeit)

Massen aller
Bestandteile

Reihenfolge

Rezepturwaage

Wägetechnik

Sollwerte

Freigabe,
Protokolldokumentation
herstellungsbegleitend
Istwerte und Prüfungen
protokollieren

Arbeitsvorlage für
Herstellung,
Vier-Augen-Prinzip

NRF 11.137.
Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 %
Menge [g]:
Seite 1
Rezeptcode:
Stärke [%]:
Herstellungstechnik und Verpackung
Verfahren:
 Salbenschale und Pistill
 Tubag-Rollierer
 anderes:
Behältnis:
 Alutube
 Tubag
 anderes:
Qualität:
Modell
Höchstlast Max [g]
Ablesegenauigkeit, Teilungswert d [g]
Waagen
Genauigkeitsklasse
 I – Feinwaage (Analysenwaage) (F)
 II – Präzisionswaage (P)
 andere:
Herstellungsplanung (Bemerkungen / Berechnungen)
Arbeitssicherheit: BAK-Rezepturstandard:
fEinwaagekorrektur (Polihexanid-Lsg. 20 %):
Herstellungsdatum:
Aufbrauchsfrist Tab. I.4.-3:
Enddatum
Aufbrauchsfrist:
NRF 11.137.
Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 %
Bestandteile
Prüf-Nr.
Reihenfolge
Menge
[g]
Seite 2
gef. Genauigkeit
[%]
[g]
WaagenTyp
Wägemodus
Waagenanzeige
Soll [g]
Ist [g]
Macrogol 4000
Macrogol 400
Polihexanid-Lösung 20 %
Wasser für Injektionszwecke
Wasser für Injektionszwecke
(Verdunstungsverlust)
Masse Ansatzgefäß [g]:
Masse Ansatz [g]:
Inprozessprüfungen:
Ausführungsbestätigung
Paraphe Rezeptar
Freigabe
Datum, Unterschrift Apotheker
Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRF
• NRF: Rezepturen (44; 18,3%)
• NRF: Grundlagen und
Rezepturkonzentrate (23; 100%)
• NRF: Fertigarzneimittel (1)
• NRF: Standgefäßfertigware (u.a.
Methadon-Lösung, Kapseln,
Zäpfchen, Dermatika)
• Blanko: Rezeptur flüssig/unsteril
(aural, inhalativ, oromucosal, kutan,
nasal, per os, rektal, vaginal)
• Blanko: Rezeptur flüssig/steril
(endodental, intravesikal, okular,
urethral, vaginal, vulneral)
• Blanko: Rezeptur Parenteralia
• Blanko: Rezeptur halbfest/steril • Blanko: Rezeptur Zäpfchen,
Vaginalzäpfchen
(aural, oromucosal, kutan, nasal,
rektal, vaginal) (1)
• Blanko universal : Rezeptur
• Blanko: Rezeptur halbfest/steril
(aural, okular, urethral, vaginal,
vulneral)
• Blanko universal : FertigarzneimittelDefektur
• Blanko universal:
Standgefäß-Defektur
Stufen der PC-Nutzung im Rezepturbetrieb
PC-gestützt
von Hand
gedruckte Vorlage  Vorbereitung  Protokollierung
Vorlagendruck  Vorbereitung  Protokollierung
Vorbereitung/Reduktion  Vorlagendruck  Protokollierung
*
Vorbereitung/Reduktion
 Speicherung  Wiederaufruf  Vorlagendruck  Protokollierung
Vorbereitung/Reduktion (automatische Abfrage/Hilfen: Plausibilitätsprüfung,
Einwaagekorrektur, Überschuss, Waagen)  Speichermöglichkeit
 Code-Übernahme aus Prüfdaten  Waagensteuerung/Wägeprotokoll
 Inprozessprüfungen  Etikettierung  Protokollierung (mit Ausführungsund Freigabesignatur)  Warenwirtschaft  Taxation  Statistik
* derzeitiger Stand beim NRF 2007

Inprozessprüfungen