Hormonell – Aktuell Zypern 2008
Pubertas tarda
Ursachen, Diagnostik und Therapie
Prof. Dr. Ludwig Wildt
Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie und
Reproduktionsmedizin,
Medizinische Universität Innsbruck, Österreich
Definition
vollständiges Ausbleiben oder verzögertes Eintreten der
sexuellen Reifung
Abklärungsbedürftig, wenn:
bis zum 14. Geburtstag die Entwicklung der Brust- und Schambehaarung
noch nicht eingesetzt hat
oder
bis zum 16. Geburtstag die Menarche noch nicht eingetreten ist
oder
plötzlicher Stillstand der bereits begonnen sexuellen Reifung über mehr
als 6 Monate
Ursachen
► organische/funktionelle Läsionen im Bereich
Hypothalamus und Hypophyse
► Läsionen auf ovarieller Ebene
► konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
Cave
bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den
Hypophysenstiel komprimieren
→ Begleithyperprolaktinämie!
Mattle et al 2006
Systemerkrankungen
►
Histiocytose X
►
Hämochromatose
►
Morbus Wilson
►
Sichelzellanämie
►
Septooptische Dysplasie
Kallmann Syndrom
1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmann
beschriebenes Syndrom mit:
► olfactogenitale Dysplasie mit Anosmie
► Atrophie der Bulbi olfactorii
► Hypogonadismus
► primäre hypothalamische Amenorrhoe
► evtl. auch Mittelliniendefekte wie Lippen-KieferGaumenspalten, unilaterale Nierenagenesie, Epilsepsie
Kallmann Syndrom: Genetik
X-chromosomal vererbte KAL-1 Syndrom:
inaktivierende Mutation des KAL1 Gens, das für Anosmin
kodiert.
autosomal dominant vererbte KAL-2 Syndrom:
inaktivierende Mutation des KAL2 Gens auf Chromosom
8, welcher für den Rezeptor des FibroblastenWachstumsfaktor 1 kodiert.
Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus
► Schädeltraumen
► entzündliche Prozesse
► Strahlenbehandlung
► ungünstiger Geburtsverlauf mit perinataler Asphyxie
Gonadale Ursachen der Pubertas tarda
► Ullrich Turner Syndrom
► XX/XY Gonadendysgenesie
► Inaktivierende Mutationene der Gene,
die für LH- und FSH-Rezeptoren kodieren
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
► normaler, verspätet einsetzender und verzögert
ablaufender Prozess der Pubertät
► häufigste Ursache der Pubertas tarda
► Ausschlussdiagnose
Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
sprechen:
Anamnese und Verlauf
Späte Pubertät bei Eltern und Geschwistern
Verlangsamtes aber stetiges Wachstum
Größe entspricht dem Knochenalter
Chronologisches Alter höher als Knochenalter
Normales Geruchsempfinden
Bildgebende Verfahren
Keine Raumforderung im ZNS
Ovarien mit Follikeln 0,5 – 1 cm
Labor
Nicht hypergonadotrop
Normaler Karyotyp
Euthyreose
24-Stundenmuster der Gonadotropinsekretion,
entspricht dem Knochenalter
Menarchealter Tochter
Korrelation Menarchealter Mutter -Tochter
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
5
10
Menarchealter Mutter
15
20
GnRH- Test während der Pubertät
Mattle et al 2006
Abklärung bei Pubertas Tarda
LH FSH
Normogonadotrop
Hypogonadotrop
Hypergonadotrop
Anosmie
GnRH-Test
MRT Schädel
Chromosomenanalyse
Ovarialbiopsie
Positiv
Auffällig
XO XX XY
Konstitutionell
abwarten
Neurochirurg
Substitution
Kallmann-Syndrom
Follikel
Gonadectomie
abwarten
Therapie
Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus
•dauernde Östrogen/Gestagensubstitution
•pulsatile GnRH Applikation
Mattle et al 2006
Therapie
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung:
•abwartende Beobachtung
•Gestagentest
•evtl. Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, mikronisiertes
Estradiol für 3 Monate zur Induktion der
Brustentwicklung
Wachstumshormontherapie
► bei konstitutioneller
Entwicklungsverzögerung nur
unwesentliche Zunahme
der Endgröße
► bei Turner Syndrom und
frühem Beginn Zunahme
der Endgröße erreichbar
► bei Wachstumshormonmangel,
z.B. nach OP indiziert
Zusammenfassung
• Berücksichtigung der schwierigen
Patientensituation
•Vorsicht mir Äußerungen zur Prognose, da keine
Daten vorliegend
•Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und
Pädiatern wesentlich
Hormonell – Aktuell Zypern 2008
Das PCO- Syndrom – Eine Erkrankung mit
Beginn im Kindesalter
L. Wildt
Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und
Reproduktionsmedizin
Department für Frauenheilkunde
Medizinische Universität Innsbruck
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
• NIH- Kriterien (1990)
• Rotterdam-Kriterien
(2003)
•
Chronische Anovulation
•
Oligo- oder Anovulation
Hyperandrogenämie
•
Klinische und biochemische
Zeichen des Hyperandro
genismus und Ausschluss
anderer Ursachen
•
Klinische und biochemische
Zeichen des Hyperandrogenismus
Polycystische Ovarien (1)
Beide Kriterien müssen erfüllt
sein
•
2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
Etiology of Ovarian Failure in Infertility
N= 1000
Primary
Hyper
prolactinemia
Hyperandro-
9%
genemia
12 %
45 %
34 %
Hypothalamic
Hyperandrogenemia and PCO
Klinik :
Akne
Akne, Hirsutismus, Alopezie, Ovarialinsuffizienz
Infertilität
Polycystische Ovarien
Alopezie
Hirsutismus
% mit Hirsutismus
Hirsutismus bei Mädchen in Haupt und
Berufsschulen Nürnbergs
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Deutsche
Migranten
10
11
12
13
14
Alter
15
16
17
18
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Nomenklatur,Pathophysiologie und
Diagnostik
PCOS bei jungen Mädchen
Fetales Imprinting
Therapie
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
• NIH- Kriterien (1990)
• Rotterdam-Kriterien
(2003)
•
Chronische Anovulation
•
Oligo- oder Anovulation
Hyperandrogenämie
•
Klinische und biochemische
Zeichen des Hyperandro
genismus und Ausschluss
anderer Ursachen
•
Klinische und biochemische
Zeichen des Hyperandrogenismus
Polycystische Ovarien (1)
Beide Kriterien müssen erfüllt
sein
•
2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
Hyperandrogenemic Ovarian Failure and PCOS
- A Pathophysiological Continuum Normal Cycle
Corpus luteum Insufficiency
Anovulatory Cycle
Oligomenorrhea
Amenorrhea
Prevalence of PCO in
Hyperandrogenemia
100
n= 800
% PCO
80
60
n=450
40
20
0
1980-88
1989-2000
Time
Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz
- Regulation des SHBG -
Stimulation
Hemmung
Östrogene
Testosteron
T3, T4
Insulin
SHBG
Hypothyreose
Insulinresistenz
Ätiologie der Hyperandrogenämie
und des PCO-S
• Adrenal ovarielle Enzymdefekte
• Insulin-Resistenz
•
•
•
•
•
•
•
Hormonproduzierende Tumoren
Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH)
Androgen-Rezeptor: CAG- repeats
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Anormale venöse Drainage des Ovars
Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren)
Idiopathisch
Erfassung der Insulinresistenz
• ogTT (Insulin/Glucose)
HOMA-Index und AUC-Insulin
30000
• HOMA- Index
nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl]
AUC- Insulin
(Homöostasis Model Assessment)
25000
20000
15000
10000
5000
405
0
0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
Normal < 2
HOMA-Index
Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und
des Metabolischen Syndroms
I nüchtern
G/I basal
HOMA
AUCi
BMI
,511**
-,444**
,454**
,402**
T
,445**
-,269**
,499**
,264**
fT
,427**
-,273**
,436**
,270**
Trigliceride
,448**
-,333**
,451**
,441**
SHBG
-,243*
WHR
Androgenisierung
Zyklus
-
,335*
-
-
-,261**
-
,225*
-
,307*
-
-
,325*
RRs
,257*
-,257*
,254*
-
RRd
,271*
-,291*
,285*
-
Harnsäure
,237*
-,227*
,276**
-
HDL
-,314**
-
-,322**
LDL
,254*
-
,425**
-
-
,271**
-
Cholesterin
-
-299**
* auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant
BMI in young women with
hyperandrogenemic and hypothalamic
ovarian failure n=400
120
Hyperandrogenemic
100
Hypothalamic
n
80
60
40
20
0
16 18 20 22 24 26 28 30 32 36 38 40
BMI
Wildt et al 1987
PCO- Syndrom
Diagnostik:
1. Klinische Untersuchung und Dokumentation
2. Sonographie der Ovarien
3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin,
Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone
- basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)
4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test,
Tagesprofil
5. Bei Verdacht: Molekulargenetik,
Organvenenkatheter
Androgene und Präcursoren bei prä- und peripubertalen
Mädchen mit und ohne späterem PCO
% vom Normalwert
250
200
150
100
50
0
C
T
PCO
C PCO
17OHP
C PCO
DHEAS
C PCO
Insulin
Lourdes-Ibanz et al, Sir-Petermann et al
CONCLUSIONS
 Diese Daten lassen vermuten, dass Töchter von
Müttern mit PCO bereits präpuberal einen excessiven
Anstieg von Östradiol nach Stimulation aufweisen .
 Dieser exzessive E2- Anstieg könnte auf eine
enzymatische Veränderung im Ovar oder auf eine
erhöhte Follikelanzahl hinweisen
Zusammenfassung
• PCOS - Mütter vermitteln ein hyperandrogenämisches
und hyperinsulinämisches Milieu an den weiblichen
Feten
• Dieses ungünstige intrauterine Milieu induziert
möglicherweise ein “Fetal programming”, welches für
das niedrige Geburtsgewicht und spätere Störungen der
Ovarialfunktion verantwortlich ist .
•Insulin Excess und daraus resultierende metabolische
Folgen in der Schwangerschaft können zu diesem “Fetal
Programming” beitragen
Zusammenfassung I
Die Erforschung der endokrinen und metabolischen
Einflüsse der PCO-S – Mutter auf den weiblichen und
männlichen Feten im Sinne des Fetalen Programming
steht erst in den Anfängen. Die vorliegenden Daten
sind punktuell zu bestimmten Zeiten der Entwicklung.
Auch hier sind Frauenärzte gefordert, die Bedeutung
dieser Vorgänge zusammen mit Neonatologen, Pädiatern
Genetikern und anderen Disziplinen aufzuklären. Diese
Untersuchungen dürfen nicht nur punktuell sein,
sondern müssen durch Verlaufsuntersuchungen von der
Geburt bis zur Reproduktion ergänzt werden.
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Prednisolon 5mg
EE2 + CPA 2 mg
3 Monate
Metformin
Prednisolon 5 mg
Ovulatorisch
Zykluskontrolle
Anovulatorisch
Clomiphen 50 - 100 mg
Anovulatorisch
Prednisolon
bis 12. SSW
Low dose FSH- HMG- HCG
Low dose FSH HMG Pulsatil
Prednisolon 5 mg abends
Wildt & Neuwinger 1996
Wildt & Neuwinger1996
Gonadotrope Achse
Die ovarielle Steroidbiogenese
CYP 17: rate limiting enzyme – Hemmung durch Metformin
Zusammenfassung II
Die primäre Betreuung der Patientin mit
PCO-S und Hyperandrogenämie gehört in
die Hand der Frauenärzte !!!!!!
Die mit dem PCO-S assozierten
metabolischen Veränderungen erfordern
die Kooperation mit dem internistischen
und pädiatrischen Endokrinologen,den
Dermatologen,Labormedizinern,
Genetikern und vielen anderen mehr...
Therapie des Hirsutismus
• Hormonelles Kontrazeptivum mit antiandrogenem
Gestagen (CPA, Chlormadinonazetat, Drospirenon)
•
+ CPA 10 mg oder 50 / 100 mg (Hammerstein
Schema)
• Oder: Fugerel, Spironoloacton, Cimetidin,
Ketoconazol
• Metformin
• Lokale Therapie: 17alpha E2, Progesteron
• Epilation
• Metformin (?)
Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und
des Metabolischen Syndroms
I nüchtern
G/I basal
HOMA
AUCi
BMI
,511**
-,444**
,454**
,402**
T
,445**
-,269**
,499**
,264**
fT
,427**
-,273**
,436**
,270**
Trigliceride
,448**
-,333**
,451**
,441**
SHBG
-,243*
WHR
Androgenisierung
Zyklus
-
,335*
-
-
-,261**
-
,225*
-
,307*
-
-
,325*
RRs
,257*
-,257*
,254*
-
RRd
,271*
-,291*
,285*
-
Harnsäure
,237*
-,227*
,276**
-
HDL
-,314**
-
-,322**
LDL
,254*
-
,425**
-
-
,271**
-
Cholesterin
-
-299**
* auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Hirsutismus.........
1000 Haare am Bart des Mannes sind
1000 mal 1000 zu wenig
1 Haar am Bart oder Busen der Jungfrau
sind 1000 x 1000 Haare zuviel
(Kaukasisches Sprichwort)
Insulinresistenz
Antikörper gegen Insulinrezeptor (Typ B Syndrom)
Abnahme der Anzahl und/oder Affinität der Bindungsdomänen (Typ
A Syndrom; Leprechaunismus)
Defekte der Autophosphorylierung der ß-Untereinheit des Rezeptors
Abnahme der intrazellulären Glukosetransportermoleküle (GLUT 4)
Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors ohne Mutation des
Insulinrezepteptor-Gens
Genetische Abnormalitäten der Insulin-Rezeptor-SignalTransduktion jenseits des Rezeptors
(A. Dunaif)
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Therapie
a. kein Kinderwunsch
b. Kinderwunsch
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Therapeutische Optionen bei Kinderwunsch
1. Ovariell-adrenale Suppression + Release (OC, GnRHanaloga)
2. Operativ (Wedge-resection, drilling....)
3. Low- dose Stimulation
4. In- vitro- Fertilisation
5. Metformin
Behandlung der Insulin-Resistenz bei
Hyperandrogenämie
1.
Gewichtsreduktion
2.
Metformin
3.
Troglitazon
4.
Naltrexon
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Konsens und Dissens beim PCOSyndrom
Prognostische Bedeutung
PCOS/Hyperandrogenämie werden mit der Entwicklung
folgender Erkrankungen in Zusammenhang gebracht:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Gestationsdiabetes
Typ 2 Diabetes
Kardiovaskuläres Risiko
Endometrium, Mamma, Ovarial-Ca
Hypertonus, Adipositas
u.v.a.m..............................
Das Metabolische Syndrom
- Diagnose erfordert >= 3 Kriterien Risikofaktor
Kriterium
Taillenumfang
> 88 cm
Triglyceride
HDL
Blutdruck
Nüchternglucose
> 150 mg/dl
< 50 mg/dl
>130/>85 mmHg
> 110 mg/dl
Hyperandrogenämie /PCOS :
Eine Herausforderung für Gynäkologie,
Pädiatrie und Innere Medizin
 Hyperandrogenämie/PCO ist die häufigste Ursache
einer Ovarialinsuffizienz und endokriner Infertilität
 Es manifestiert sich erstmals in der Pubertät
 Der Verlauf ist progressiv ohne Spontanremission
 Frühdiagnostik erfordert das Erkennen klinischer
Zeichen, Sonographie und Hormonanalyse
 Frühzeitige Behandlung ist entscheidend für den
weiteren Verlauf der Erkrankung
 Es ist bislang unklar, ob die metabolischen
Abnormalitäten kausal oder assoziiert sind und ob sie
prognostische Bedeutung haben
 Weitere Klärung durch interdisziplinäres Vorgehen ist
erforderlich
Metformin in PCO
Results are not significantly better than
conventional treatment
Rationale (sensitization to insulin) in most studies
not part of the protocol
Mechanism of action different from rationale of
studies
Better efficacy of therapy with Meformin has so far
not been proven
Increased Opiate Activity
Stimulation of
Insulin Secretion
Inhibition of Pulsegenerator
Increased LH
Downregulation hep.
Insulin Rezeptors
Increase LH/FSH
Hyperinsulinemia
l
Androgen production
Aromatase
Stimulation ovarian
Androgen Production
Arrested Foll. Maturation
Arrested Foll. Maturation
Ovarian Failure
Behandlung der Insulin-Resistenz bei
Hyperandrogenämie
1. Gewichtsreduktion
Normalisierung der Ovarialfunktion
bei ~ 10 % aller Frauen
Die Behandlung der Hyperandrogenämie:
Patientinnen ohne Kinderwunsch
frauenheilkunde
 Die Therapie der Wahl der Hyperandrogenämie ist –
unabhängig von der Ursache – die ovarielle Suppression
mit
einem
monophasischen
Kontrazeptivum
mit
antiandrogen wirksamem Gestagen
 Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von Kinderwunsch
erfolgen
 Die Effektivität der Behandlung ist hinsichtlich der
Verhinderung von Androgenisierungserscheinungen umso
besser, je früher sie begonnen wird.
 Dies gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für die
Ovarielinsuffizienz und die damit verbundene Sterilität
PCO- Syndrom ?
•
•
•
•
•
•
Hirsutismus
Akne
Seborrhoe
Adipositas (?)
Oligo-Amenorrhoe
Polycystische
Ovarien
•
•
•
•
•
•
•
Hypertonus
Adipositas
Diabetes Mellitus
Endometriumkarzinom
Insulinresistenz
Sterilität
Akanthosis nigricans
Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz
Prednisolon 5 mg 23:00
EE2 35 µg + CPA 2 mg
1 – 3 Monate
Metformin
Prednisolon 5 mg 23:00
Zykluskontrolle
ovulatorisch
Anovulatorisch
Clomiphen 50-100 mg/d
Anovulatorisch
Bis zur Schwangerschaft
Low dose FSH /HMG
Pulsatile FSH / HMG
ART

Tilak GsmbH