Vorzeitiges Ovarialversagen
Bedeutung für die betroffenen Frau
Chancen und Therapiemöglichkeiten
Katharina Schiessl
Klinik für Reproduktions-Endokrinologie ■ UniversitätsSpital Zürich
Definition
 Verlust der Eierstocksfunktion vor dem 40.
Lebensjahr (endokrinologisch u. generativ)
 Englischer/internationaler Sprachraum:
P
premature
O
ovarian
I
insufficiency
 Betrifft 1-4 % der Frauen
 Andere Bezeichnungen: POF (primary ovarian
failure), POD (primary ovarian dysfunction),
Klimakterium präcox
Ursachen
?
Turner-Syndrom
Fragiles-X-Syndrom
Syndrom des resistenten Ovars
Gonadendysgenesie
Genetik
Autoimmunerkrankungen
OP
Myasthenia gravis
Lupus Erythematodes
Rheumatoide Arthritis
Polyglanduläres
AutoimmunSyndrom I, II
Krebstherapien
Vorzeitige Wechseljahre
Endometriose
Ovarialtumoren
Hohes Brustkrebsrisiko
Blut- und Stoffwechselkrankheiten
Galaktosämie
Hämochromatose
Pathophysiologie
Follikelschwund
Funktionsverlust
Follikel
• Turner-Syndrom
• Rezeptordefekte
• Einzelgenmutationen
• Enzymdefekte
• Umwelteinflüsse
• Autoimmunerkrankungen
• vorzeitige Luteinisierung
 10% schon primäre Amenorrhoe
 90 % Ursache unbekannt bei primärer Ovarialinsuffizienz
Syndrome mit primärer 46XX-Ovarialinsuffizienz
Nelson L. NEJM 2009;360(6):606-14
Gengesteuerte Follikulogenese und POI
Ledig, Wieacker. Medizinische Genetik 10.1007/s11825-011-0270-3 online publiziert Mai 2011
Syndromale Formen POI
Ledig, Wieacker. Medizinische Genetik 10.1007/s11825-011-0270-3 online publiziert Mai 2011
Turner-Syndrom 45,X0
Weibliche Entwicklung: Turner Syndrom
Klitoris, Labien, untere Vagina
X0
X
Östrogen
Brust, Silhouette
Primäre Amenorrhoe
Fehlende Pubertät
Müllerschen Gänge
Tuben, Uterus, obere Vagina
Herzfehler
Kleinwuchs
Pterygium colli
Gonadendysgenesie
Uterus
Streak Gonade
Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08
FMR1-Mutationen und Prämutation
Mutation Xq27.3
Normal:
7-52 CGG-repeats
Prämutation: 60-200 repeats
Vollmutation: mehrere hundert repeats
Abbildungen: National Fragile X Foundation
FMR1-Mutationen und Prämutation
www.fragilex.org
 Vollmutation: > 200 CGG repeats
führt zu Fragilem X-Syndrom bei XY (mentale
Retardierung, Autismus)
 Häufigkeit: ~1: 3000
 Prämutation: 50-200 CGG repeats
• Primäres Ovarialversagen / vorzeitige Menopause
• Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrom (FXTAS)
Polyglanduläre Autoimmunsyndrome
 Typ 1 APECED
(selten, ♀~♂,monogenetisch, autosomal rezessiv)
• Candidiasis (Kindesalter)
• Hypoparathyreoidismus (Kindesalter)
• Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison)
 Typ 2 , APS-2, Schmidt-Carpenter-Syndrom
(♀ > ♂, polygenetisch, familiär gehäuft )
• NNR-Insuffizienz
• Autoimmunthyreoiditis
• Diabetes mellitus 1
• POI
• Perniziöse Anämie
• Myasthenia Gravis
APECED - Syndrom
Autoimmune Polyendokrinopathie – Candidiasis – ektodermale Dystrophie




selten, autosomal rezessiv, Chr.21p22.3
Höhere Prävalenz: Iranische Juden, Finnland, Sardinien
Beginn typischerweise Kindesalter
Symptomatik:
•
•
•
Candidiasis
Hypoparathyreoidismus
NNR-Insuffizienz
• Alopezie
• Hypogonadismus (♀>♂)
–
–
–
–
–
–
–
Hepatitis
Vitiligo
Intestinale Dysfunktion
Perniziöse Anämie
Thyreopathie
Diabetes mellitus
Hypophysitis
Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34
Genetik
 Bei 6 % mit APECED-Syndrom keine Mutation
nachweisbar
 Bei 9 % nur ein defektes Allel
 Keine schlüssige Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34
Polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2





Erstbeschreibung 1926 Schmidt, Neuklassifikation 1980 Neufeld et al.
♀ > ♂, häufiger als Typ 1
polygenetisch
Beginn typischerweise 20.-30. LJ
Starke Assoziation mit verschiedenen MHC (Major Histocompatibility
Complex) –Klasse-2 und -3 Genen
Haupthistokompatibilitätskomplex:
 Umfasst Gengruppe bei Wirbeltieren (ab Knorpelfischen), die Proteine
kodieren, die welche für Immunerkennung und Gewebeverträglichkeit
wichtig sind
 Genprodukt MHC-Proteinkomplexe: körpereigene Antigene auf der
Oberfläche jeder Körperzelle, die die Zelle als zum Körper gehörig
kennzeichnen (HLA-System)
Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34
Polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2
Symptomatik:
• NNR-Insuffizienz
• Autoimmunthyreoiditis
• Diabetes mellitus 1
• POI
• HVL-Insuffizienz
• Vitilogo
• Alopezie
• Perniziöse Anämie
• Zöliakie
• Myasthenia Gravis
• Diabetes insipidus
Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34
Symptomatik und Diagnostik

Hypoparathyreoidismus:
Kribbelparästhesien, Muskelkrämpfe,
PTH↓, Ca↓

NNR-Insuffizienz:
Hyperpigmentation mit Fieber,
Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,
Gelenkbeschwerden. Cortisol↓, ACTH↑,
ACTH-Test neg., anti-CYPc21

Hypogonadismus:
Gonadotropine, Oestradiol/ Testosteron↓,
Libido- u. Potenzstörungen

SD-Störungen:
TSH, TPO-AK, TRAK-AK

Diabetes mellitus:
BZ, Hba1c, ant-ICA, -GAD, -IA2
Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34
Empfehlungen Diagnostik
 Diagnostik nach 4 Monaten Zyklusstörung oder
Amenorrhoe
 bei FSH >40 IU/l + E2 <50 pmol/l im Abstand 4 Monate
 Anti-Müller-Hormon
 Anamnese, Familienanamnese
 Inspektion, US: Ovarien darstellbar? Antrale Follikel?
 Karyotypisierung, FMR-1-Prämutation
 SD-Werte u. -Antikörper, Nü-BZ, NNR-AK(?)
 Osteodensitometrie
Vorzeitige Menopause: Folgen für den Knochen
BMD bei Frauen mit:
normalen Zyklen
vorzeitiger Menopause
Birkhäuser nach: (Ohta et al., Bone, Vol. 18, No. 3 March 1996: 227-231)
Vorzeitige Menopause und Osteoporose:
Study of Women`s Health across the Nation SWAN
Multizentrisch: 7 Orte USA Multiethnisch: Afroam. 27 %, Kaukas. 48 %, Hispanics 7 %, Chin.8%, Jap. 9%
Kohortenstudie seit1996/97 Fragebögen, Interviews > 3300 Frauen 45-52 y
► Studium der Veränderungen von physischer und geistiger Gesundheit durch verschiedene Stadien der Wechseljahre
Ursache oder Wirkung
Hypothesen:
 Hormonelle Depletion durch Organversagen
führt zu Folgekrankheiten
Rocca et al. Womens Health 2009;5:39-48
 POF ist Folge einer genetisch verankerten
verfrühten Alterung, dies ist auch Ursache der
damit einhergehenden Alterserkrankungen
Snowdon et al. Am J Public Health 1989;79:709-14
POF und Knochen: Turner-Syndrom
N= 45 Frauen TS (<30 % Mosaik)
35 Frauen POI (46 XX)
Turner-Syndrom
trabekulär
HT:



50%OC
25 % CEE/P zyklisch o.
kontinuierlich
25 % E2/P transdermal o. oral
zyklisch
kortikal
POF
Calcium:
je 75 % der Frauen orale Medikation
alle empfohlene tgl. Aufnahme
Osteodensitometrie
Bakalov, V. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5717-5722
POF und Knochen: Turner-Syndrom
Turner-Syndrom
POF
 Betrifft vor allem TS nach GH-Therapie
 Vorbefunde von reduzierter BMD Hüfte
bei normalem BMD WS bei TS
Turner-Patientinnen haben lebenslang ein 25 % erhöhtes Frakturrisiko, vor
allem der langen Röhrenknochen
Scheint spezifischer Effekt des genetischen Syndroms, nicht Hormondefizienz
Bakalov et al. J Endocrin Metab 2003,88(12):5717-22; Bakalov, Bondy. Rev Endocr Metab Disord. 2008 Jun;9(2):145-51
Osteoporoserisiko bei vorzeitiger Menopause
 Je früher die Menopause, um so geringer die spätere
Knochendichte
 Zusammenhang mit Frakturrisiko für POI nicht belegt, da
keine Langzeitstudien vorliegen und Frakturraten
altersabhängig sind
 Ovarektomie führt selbst nach MP zu erhöhtem
Frakturrisiko
Menopausenalter und kardiovaskuläre Mortalität
 Cohort study Utrecht, Niederlande
 12115 pmp Frauen 50-65 Jahre
 Beginn1974-77
 Follow up 20 Jahre
Mit jedem Jahr, das die Menopause
später eintritt, sinkt das
kardiovaskuläre Risiko um 2 %
Unabhängig von anderen
Risikofaktoren
Van der Schouw. Lancet 1996;347:714-18
Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie
Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging
Bevölkerungsuntersuchung 1955-87
Olmstedt county, Minnesota
N=4780 Frauen mit/ohne Ovarektomie
Keine malignen Tumoren
The effects of bilateral oophorectomy increased with younger age at the time of oophorectomy for several outcomes investigated by the Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and
Aging Risk was expressed using hazard ratios and 95% confidence
Shuster et al.Maturitas 2010;65:161-166
Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie
Altersabhängiges Überleben nach prophylaktischer beidseitiger Ovarektomie mit Vergleichsgruppe
(einseitige oder keine Ovarektomie)
Rocca et al. Lancet oncology 2006;7:821-8
Mayo Clinc Cohort Study of Oophorectomy and Aging
Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie ohne
Hormonersatztherapie
Altersabhängiges Überleben nach prophylaktischer beidseitiger Ovarektomie mit Vergleichsgruppe
(einseitige oder keine Ovarektomie)
Rocca et al. Lancet oncology 2006;7:821-8
Mayo Clinc Cohort Study of Oophorectomy and Aging
Hormontherapie und KHK
Danish Nurse Cohort Study
Fälle/1000 ischämische Herzkrankheit
Ovarektomie
keine Ovarektomie
18
16
• Prospektive Kohortenstudie seit 1993
• N= 13.084 dänische Krankenschwestern >44y
14
• Daten von 1993-98
12
• Auswertung Fragebögen u. Nationalregister
10
8
6
4
2
0
<45y
>45y
never HT
<45y
ever Ht
>45y
Adapted by: Løkkegaard et al. Maturitas 2006;53:226-233
Menopause und Arteriosklerose
INITIATION
PROGRESSION
WHI participants
Präklinisch: endotheliale Dysfunktion
COMPLICATED LESIONS
Zyklus und Funktion Gefässendothel
Endotheliale Dysfunktion ist assoziiert mit
 Natürlicher Menopause
 Ovarektomie > 40. LJ
 vorzeitiger Menopause
 Hypothalamischem Hypogonadismus
 Niedrigen Östrogenspiegeln im „regulären“ Zyklus
 Perimenstruell besteht bei prämenopausalen Frauen
 Erhöhte Bereitschaft für Koronarereignisse
 Bei instabiler Angina höchste Ischämierate
vaskuläre endotheliale Dysfunktion ist signifikant erhöht bei
Frauen mit niedrigem Östrogenspiegel
Kalantaridou et al. Trends in Endocrinology & Metabolism 2006K17(3):101-9
Vorzeitiges Ovarialversagen
Psychische Auswirkungen
Gefühlswelt betroffener Frauen
100 Frauen mit POF
Medianes Alter bei Diagnose 28 Jahre
Telefoninterviews 3 Jahre nach Diagnosestellung
Schock
Angst
Verwirrung
Wut
Leere
Verlust
Depression
am Boden zerstört
 71 % der Patientinnen waren
unzufrieden mit der Art der
Aufklärung
 Emotionale „Stress“ war um so
höher, je unzufriedener mit der
Beratung
Wissbegier
Verleugnung
Erleichterung
Groff et al. Fertil Steril 2005;83:1734-41
Aufklärungsgespräch
Unzufriedenheit mit Aufklärung
korreliert mit emotionalem Stresslevel
 Persönlich im Gespräch: kein Telefonat, keine
email, keine Anrufbeantworternachricht
 Ausreichend Zeit
 Einfühlsam
 Expertise vorhanden
 Folgetermine
Groff et al. Fertil Steril 2005;83:1734-41
Folgen
 Verlust der Reproduktionsfähigkeit
 Fehlen der Geschlechtshormone
•
•
•
•
•
•
•
Osteoporose
Kardiovaskuläres Risiko
Lebensqualität
Sexualempfinden
Mortalität
Neurologische Erkrankungen (Parkinson, Demenz) erhöht
Emotionale Belastung, sozialer Rückzug
Psychosoziale Folgen





Beeinträchtigung Selbstwertgefühl
Veränderung von Beziehungen
Beeinträchtigung Lebensqualität
Veränderung Körperbild
Gestörte Weiblichkeit
Vorzeitige Menopause und Depression
o
o
o
Cross sectional clinic-based study National Institutes of Health Clinical Research Center
Bethesda, Maryland
n=174 Frauen mit spontaner 46 XX-Ovarialinsuffizienz + 100 Frauen mit Turner-Syndrom
Strukturierte Klinische Interviews DSM-IV
 Frauen mit POI haben eine höhere life-time-Prävalenz
von Depression
 Depression folgt zeitlich den frühen Zeichen der
Ovarialinsuffizienz
 Depression geht aber der Menopause häufig voraus
 Frauen mit Turner-Syndrom hatten eine niedrigere
Prävalenz von Depression (36% versus 55%)
Schmidt et al. J clin Endocrinol Metab 2011,96(2)
Risikokalkulation bei POI




Verschiedene Äthiologie
Definition vorzeitige Menopause – POI
Kurze Beobachtungszeiten der Kohorten
Fragebogenerhebungen oder ad hocDatenerfassungen
Wether different types of premature menopause or early
menopause result in different long-term health consequences,
remains unknown
Shuster et al.Maturitas 2010;65:161-166
Fertilität
 5-10 % Spontankonzeptionen: AC?
 Bei Kinderwunsch:
• Eizellspende
• Embryonenspende
• Adoption oder Pflegeelternschaft
• Rarität: Ovarialtransplantation
Hormonersatztherapie vorzeitige Menopause
Keine Datenlage!
? Zyklisch oder kontinuierlich
? Oral oder transdermal
? Optimale Dosierung
? Oestradiol/Progesteron oder andere
? Ovulationshemmer
 Thromboembolierisiko
 Keine Daten zu Biphosphonaten, Phytoöstrogenen,
Raloxifen u.a. zur Osteoporoseprävention
 Nach hormonsensitiven Tumoren
Bedürfnisse der Patientinnen
 Kontinuität und Expertise
 Unterstützung bei emotionaler Verarbeitung
•
•
•
•
Behutsame Aufklärung (71% unzufrieden)
Selbsthilfegruppen (http://www.daisynetwork.org.uk/index.html)
Therapeutische Begleitung
Hohes Informationsbedürfnis
 Beratungsbedarf SpezialistInnen bezüglich
•
•
•
•
Reproduktion/Antikonzeption
Genetischer Ursachen und familiäre Verteilung
Hormonelle Substitutionsbehandlung
Langfristige Gesundheitsrisiken
Gesundheitsvorsorge
 Bewegung, Ernährung
 Hormonersatztherapie
Indikation: Menopause/Ovarialinsuffizienz < 40. LJ
Dauer: bis zum durchschnittlichen „natürlichen“
Menopausenzeitpunkt
 Betreuung mit Berücksichtigung der individuellen
Besonderheiten
Es gibt keine Hinweise, dass Hormonersatztherapie
das Brustkrebsrisiko gegenüber normal
menstruierenden Frauen erhöht!
Die Daten und Bedenken bezüglich postmenopausaler
Hormontherapie
gelten für diese Gruppe nicht!
Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08
Schweizerische Menopausengesellschaft
Informationen




www.POFsupport.org
www.frauenaerzte-im-netz.de
www.wunschkinder.net
www.fragilex.org
Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08

Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei vorzeitiger