Meta-Analysen mit
®
SAS
Analysen und Graphiken
KSFE 2001
Steffen Witte / Oliver Kuß
9. März 2001
5. KSFE
1
Inhalte
•
•
•
•
•
Einführung
Beispiel
Analyse (bei stetigen Zielvariablen)
Graphiken (Forest- und Funnelplot)
Diskussion
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5. KSFE
2
Einführung
• Meta-Analyse:
Kombination von Ergebnissen,
um zu einer Gesamtaussage zu kommen
• insbesondere bei klinischen Studien mit
verschiedenen Endergebnissen
9. März 2001
5. KSFE
3
Beispiel: Arthrosebehandlung(I)
• Indikation: Arthrose (Gelenkverschleiß)
• Behandlung: i.d.R. symptomatisch, d.h.
schmerzlindernd und entzündungshemmend
• Fragestellung: Wirkung von SAdenosylmethionin (SAM)?
• Identifikation von 8 RCTs
(versus NSAID, d.h. aktive Kontrollgruppe)
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5. KSFE
4
Beispiel: Arthrosebehandlung (II)
• Zielgröße: standardisierte Score-Differenz
am Ende der Behandlungsphase
• Skalierung: stetig
(sonst bei Meta-Analysen oft binomial)
• Auswertungsmethode:
nach Whitehead & Whitehead 1991
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5. KSFE
5
Beispiel - Datenstruktur
REFID
NO_E
NO_C
MEAN_E
MEAN_C
STD_E
CAP1985
50
53
4.26
5.25
3.28
3.77
CAR1980
29
25
1.69
2.24
0.54
0.66
197
195
0.70
0.68
0.54
0.66
CEC1980
48
39
3.06
3.90
2.79
2.73
CUC1980
114
102
0.86
1.09
0.77
0.87
GLO1985
64
59
5.89
6.13
3.90
3.61
MAC1987
22
23
9.50
7.00
2.63
2.16
PEL1980
24
22
1.29
1.97
0.85
0.69
CAR1987N
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5. KSFE
STD_C
6
Software
• Für die Analyse (und graphische
Darstellung) von Meta-Analysen, unter
anderem:
• RevMan (CC)
• MetaAnalysis (kommerziell)
• EpiInfo (CDC)
SAS
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5. KSFE
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Analyse: Whitehead (I)
2
(
q

q
)

(
s

s
)
/(n ei  n ci )
* 2
ei
ci
ei
ci
( Di ) 
(n ei  n ci )
n ei n ci
Zi2
Vi 

n ei  n ci 2(n ei  n ci )
1
i
w  Vi
1
n ei  n ci

n ein ci
n ei n ci
Zi 
( x ei  x ci )
*
(n ei  n ci )Di
ˆ i  Zi / Vi  (xei  xci ) / Di
H0
T   w i ˆ i /  w i ~ N(0,1)
H0
2
ˆ
ˆ
Q   w i (i ) ~ 
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k 1
5. KSFE
8
Analyse (II)
•
•
•
•
FEM vs. REM
weitere Verfahren: Petitti, Hedges, Glass
Ziel: einfache Verwendung eines Makros
Lösung: %metacont berechnet alle
Parameter, die für die Meta-Analyse von
Wichtigkeit sind
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%metacont - SAS-Makro
• Ausgabe als printout und in SASDatensätze zur Weiterverarbeitung
• verwendet nur SAS/BASE Programmierung
• kann einen oder mehrere Typen von
Schätzern/Statistiken berechnen
• berechnet immer das FEM & REM
9. März 2001
5. KSFE
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Beispiel: %metacont
%metacont(
inset =
method =
nt
=
nc
=
mt
=
mc
=
stdt
=
stdc
=
types =
9. März 2001
select1,
2,
no_e,
no_c,
mean_e,
mean_c,
std_e,
std_c,
pet rough white);
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submit
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5. KSFE
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Ausgabe (I): %metacont
*** TABLE: SAMe VS NSAID ***
*** METACONT (2): Effects and contributions to heterogeneity ***
type
refid
Petitti
[...]
Petitti
Rough
[...]
Rough
Whitehead
Whitehead
Whitehead
Whitehead
Whitehead
Whitehead
Whitehead
Whitehead
lower_i
theta_i
upper_i
femw_i
weights
q_het_i
Capretto 1985
-0.66773
-0.27960
0.10852
25.5008
6.17696
0.4747
Pellegrini 1980
Capretto 1985
-1.47926
-0.66601
-0.87431
-0.27960
-0.26937
0.10680
10.4970
25.7282
4.58836
5.74984
5.6115
0.4747
Pellegrini 1980
Capretto 1985
Caroli 1980
Caruso 1987 (N)
Ceccato 1980
Cucinotta 1980
Glorioso 1985
Maccagno 1987
Pellegrini 1980
-1.45282
-0.67209
-1.60499
-0.16477
-0.73431
-0.55285
-0.41789
0.59256
-1.58842
-0.87431
-0.28377
-1.03895
0.03323
-0.30932
-0.28439
-0.06406
1.22229
-0.97946
-0.29580
0.10456
-0.47290
0.23123
0.11567
-0.01593
0.28977
1.85203
-0.37051
11.4783
25.4745
11.9893
97.9839
21.2685
53.3014
30.6835
9.6868
10.3592
4.50103
4.93408
4.05145
5.75961
4.75206
5.48912
5.10183
3.75023
3.84690
6.1259
0.4736
9.5295
3.1975
0.5575
1.0000
0.2132
18.1734
7.1718
9. März 2001
5. KSFE
13
Ausgabe (II): %metacont
*** TABLE: SAMe VS NSAID ***
*** METACONT (2): tests and estimates for overall effects ***
type
Petitti
Petitti
Rough
Rough
Whitehead
Whitehead
model
t_het
p_het
p_theta q_het_df
FEM
REM
FEM
REM
FEM
REM
32.1481
32.1481
35.2915
35.2915
40.3165
40.3165
<.0001
<.0001
<.0001
<.0001
<.0001
<.0001
0.0205
0.1653
0.0191
0.1797
0.0173
0.1948
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7
7
7
7
7
7
lower
upper
tau
theta
t_theta
-0.26429
-0.48788
-0.26396
-0.49575
-0.26879
-0.53049
-0.02203
0.08343
-0.02358
0.09282
-0.02604
0.10806
0.00000
0.12268
0.00000
0.13505
0.00000
0.16342
-0.14316
-0.20223
-0.14377
-0.20146
-0.14741
-0.21122
5.36590
1.92524
5.49644
1.80031
5.66630
1.68123
5. KSFE
14
PROC MIXED: FEM
proc mixed method=ml data=all1;
class study;
* model theta_i= / s cl;
model theta_i=int / s cl noint ddf=10000;
repeated / group=id;
parms (0.03925) (0.08341) (0.01021) (0.04702)
(0.01876) (0.03259) (0.10323) (0.09653) /
eqcons=1 to 8;
run;
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PROC MIXED: REM
proc mixed method=ml data=all1;
class study;
* model theta_i= / s cl;
model theta_i=int / s cl noint ddf=10000;
random int / subject=id s;
repeated / group=id;
parms (0.16342)
(0.03925) (0.08341) (0.01021) (0.04702)
(0.01876) (0.03259) (0.10323) (0.09653) /
eqcons=1 to 9;
run;
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Graphik: Funnelplot
• Funnelplot zur Identifikation von
Selektions-Bias
• Scatterplot (im wesentlichen: proc gplot;
plot effect * n;) mit labeling (%label)
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%metafunn - SAS-Makro
• %metafunn(
inset=dataset,
label=var,
effect=var,
efflow=num,
effupp=num,
n=var,
nlow=num,
nupp=num);
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SAS-Datensatz
Variable, die Labels enthält
x-Achse
x-Achse, lower limit
x-Achse, upper limit
y-Achse
y-Achse, lower limit
y-Achse, upper limit
5. KSFE
18
Beispiel: %metafunn (I)
%metafunn(
inset = all1(where=(type="Whitehead")),
effect= theta_i,
efflow= -2,
effupp= 2,
n
= femw_i, ntxt = Weights (FEM),
nlow = 0,
nupp = 120,
nby
= 20,
vref = 0);
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submit
9. März 2001
5. KSFE
20
Funnelplot (I)
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5. KSFE
21
Beispiel: %metafunn (II)
%metafunn(
inset =
label =
effect=
efflow=
n
=
nlow =
nby
=
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all1(where=(type="Whitehead")),
refid, lpos = lpos,
theta_i,
-2,
effupp= 2,
femw_i, ntxt = Weights (FEM),
0,
nupp = 120,
20,
vref = 0);
5. KSFE
22
submit
9. März 2001
5. KSFE
23
Funnelplot (II)
9. März 2001
5. KSFE
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Graphik: Forestplot (I)
• Forestplot zur Darstellung der Effekte:
Einzelstudien und Meta-Analyse-Effekte
• Linien-Diagramm der Konfidenzintervalle
• Wang MC & Bushman BJ empfehlen:
proc timeplot;
plot lower="[" theta="*" upper="]" /
overlay hiloc ref=0 refchar="0";
id refid;
run;
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5. KSFE
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Forestplot (I)
Study
LOWER THETA UPPER min
max
-1.604994284
1.8520280156
*--------------------------------------------------------------------------------------------*
Capretto 1985
-0.67 -0.28 0.10 |
[---------*-------0-]
|
Caroli 1980
-1.60 -1.04 -0.47 |[--------------*--------------]
0
|
Caruso 1987 (N) -0.16 0.03 0.23 |
[----0*----]
|
Ceccato 1980
-0.73 -0.31 0.12 |
[----------*--------0--]
|
Cucinotta 1980 -0.55 -0.28 -0.02 |
[------*------]0
|
Glorioso 1985
-0.42 -0.06 0.29 |
[--------*-0------]
|
Maccagno 1987
0.59 1.22 1.85 |
0
[----------------*---------------]|
Pellegrini 1980 -1.59 -0.98 -0.37 |[----------------*---------------]
0
|
FEM
-0.27 -0.15 -0.03 |
[--*--]0
|
REM
-0.53 -0.21 0.11 |
[-------*-----0--]
|
*--------------------------------------------------------------------------------------------*
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%metaki - SAS-Makro
• %metaki(
data=dataset,
est=var,
kilest=var,
kiuest=var,
by=var,
name=var,
namefmt=fmt);
9. März 2001
SAS-Datensatz
Effekt-Schätzer
lower limit
upper limit
Klassifikationsvariable
Variable der y-Achse
Format der y-Achse
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Beispiel: %metaki
%metaki(
inset
est
kilest
kiuest
by
name
namefmt
mrad
=
=
=
=
=
=
=
=
metaki,
theta,
lower,
upper,
group,
refid,
$refid.,
0.2);
metaki ist ein zusammengesetzter Datensatz aus all1 und all2
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submit
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Forestplot (II)
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5. KSFE
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ENDE
Makros, Beispielprogramme:
• [email protected][email protected]
Dokument des Vortrages:
• http://www.biometrie.uni-hd.de
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Literatur und SAS-Makros
• Wang MC, Bushman BJ, Integrating Results through Meta-Analytic Review Using
SAS® -Software: SAS Institute Inc. 1999, Cary, NC, USA
• Whitehead A, Whitehead J, A General Parametric Approach to the Meta-Analysis of
Randomized Clinical Trials: StatMed 10 (1991), 1665-1677
• Houwelingen HC, Arends LR, Stijnen T, Tutorial in Biostatistics, Advanced
Methods in Meta-Analysis: Multivariate Approach and Meta-Regression, to appear
in StatMed
• Statistical Methods for Meta-Analysis, Hedges LV, Olkin I, Academic Press 1985
• EpiMeta: http://www.cdc.gov/epo/dpram/epimeta/epimeta.htm
• RevMan: http://www.cochrane.de/cc/cochrane/revman.htm
• MetaAnalysis: http://www.meta-analysis.com
• MetaAnalysis: http://www.yorku.ca/faculty/academic/schwarze/meta_e.htm
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Meta-Analysen mit SAS